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Vom Genom zum Wirkstoff

07.06.2004
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PHARMAZIE

FIP-Kongress

Vom Genom zum Wirkstoff

 

von Axel Helmstädter, Kyoto

Als Antwort auf die Globalisierung der Forschung sieht die Fédération Internationale Pharmaceutique (FIP) ihre Initiative, pharmazeutische Wissenschaftler aller Disziplinen und Erdteile in einem Kongress zusammenzuführen. Der Kongress in Kyoto, Japan, folgte der Veranstaltung in San Francisco 2000. Die Wissenschaftler werden sich 2007 in Amsterdam treffen.

Die Entschlüsselung der menschlichen Gene und die intensive Suche nach Struktur und Funktionen der von ihnen kodierten Proteine beeinflusst die pharmazeutische Forschung am Beginn des 21. Jahrhunderts nachhaltig. Schließlich ist jedes Protein, das in Organfunktionen regulierend eingreift, eine potenzielle Zielstruktur für neue Arzneistoffe. So wird die pharmakologische Grundlagenforschung zurzeit von der Suche nach solchen Targets beherrscht.

Neue Targets

Das menschliche Genom kodiert für 700 bis 800 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, von denen bisher aber nur 150 bekannt sind, erklärte Professor Dr. Gozoh Tsujimoto von der Universität Kyoto. Nun gilt es, Struktur und Funktionen der übrigen Rezeptoren zu klären und systematisch Liganden für diese zu suchen („ligand fishing“), die als potenzielle Arzneistoffe dienen könnten. Natürlich ist es auch für die forschende pharmazeutische Industrie lebenswichtig, durch Auffinden neuer Zielstrukturen das Spektrum verfügbarer Arzneistoffe zu erweitern.

Professor Dr. Andreas Busch, Frankfurt am Main, erläuterte das Vorgehen der Firma Aventis. Dort wurden interdisziplinäre Teams zur Erforschung einzelner Targetgruppen wie G-Protein gekoppelte Rezeptoren, Ionenkanäle oder Proteasen gebildet. Dies hat bereits zu einer merklichen Produktivitätssteigerung der Aventis-Forschung geführt. Ein Beispiel ist die Entdeckung der Kv1.5-Ionenkanäle, die eine entscheidende Rolle bei der Repolarisation von Herzmuskelzellen spielen. Es ist auch bereits gelungen, Leitstrukturen für Arzneistoffe zu identifizieren, die als Therapeutika gegen Vorhofflimmern dienen könnten.

Die Struktur entscheidet

Um gezielt Leitstrukturen zu finden und optimieren, bedarf es der genauen Kenntnis der dreidimensionalen Struktur von Proteinen. Hier leisten neuartige Verfahren, wie sie in dem Berliner Forschungsverbund „Proteinstrukturfabrik“ angewandt werden, entscheidende Dienste. Die Kenntnis der räumlichen Struktur von Proteinen ist unabdingbare Voraussetzung für das Verständnis ihrer Funktion in physiologischen Prozessen und pathologischen Abweichungen. Darüber hinaus eröffnet die molekulare Strukturanalyse Möglichkeiten zur gezielten Arzneimittelentwicklung im Sinne des "Drug Designs". Professor Dr. Udo Heinemann, Berlin-Buch, zeigte, wie mithilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mittels Röntgendiffraktion systematisch eine große Zahl medizinisch relevanter Proteine analysiert wird. Mittlerweile sei es in Einzelfällen möglich, innerhalb weniger Stunden die Struktur kristallisierter Proteine zu ermitteln.

Welchen Einfluss die Struktur auf die Funktion von Proteinen hat, zeigt sich auch in dem neuartigen Feld der „Glyconomics“, das Toshisuke Kawasaki, Japan, vorstellte. Ungefähr die Hälfte der funktionellen Proteine des Körpers sind glykosyliert, das heißt mit unterschiedlichen Zuckerstrukturen versehen, und bisher sind mehrere Hundert Glykosyltransferasen bekannt. Variationen im Glykosylierungsmuster bedingen oft weit reichenden Änderungen in den physiologischen Funktionen der Proteine.

Nachdem inzwischen gute analytische Verfahren für die Strukturaufklärung dieser Polysaccharide zur Verfügung stehen, rücken auch sie mehr und mehr in den Fokus pharmazeutischer Forschung. Dabei machen sich die Wissenschaftler zum Beispiel den Umstand zunutze, dass Glykane an der Bindung von pathogenen und körpereigenen Zellen aber auch an der Aktivierung des Immunsystems unmittelbar beteiligt sind. Zuckerketten könnten sich als Bestandteile von Impfstoffen gegen Tumorzellen eignen, die an ihrer Oberfläche meist ungewöhnliche Glykane tragen. Schließlich beeinflusst das Glykosylierungsmuster entscheidend die Halbwertszeit therapeutisch einsetzbarer Proteine.

Immer noch aktuell: Naturstoffe

Noch immer führt die systematische Untersuchung natürlicher Organismen zu wichtigen neuen Wirkstoffen. Anschauliche Beispiele nannte Professor Dr. Gerhard Höfle von der Gesellschaft für biotechnologische Forschung in Braunschweig. In seinem Institut gelang die Isolierung zweier zytostatischer Wirkstoffgruppen aus Myxobakterien, den Epothilonen und Tubulysinen. Sie agieren ähnlich wie Taxol und Vinblastin, sind aber wesentlich effektiver, zudem wirken sie gegen P-Glykoprotein tragende zytostatikaresistente Zellen. Durch semisynthetische Abwandlung ist es inzwischen gelungen, die Aktivität der Wirkstoffe noch weiter zu steigern und ihre kinetischen Eigenschaften so weit zu verbessern, dass sich einige Derivate in fortgeschrittenen Phasen der klinischen Prüfung befinden.

Der Arbeitsgruppe um Iwao Ojima, Stony Brook, USA, gelang auf Grund systematischer Erforschung von Struktur-Wirkungsbeziehungen die Entwicklung verbesserter Taxane der zweiten Generation, von denen der Wirkstoff Ortataxel zurzeit klinisch geprüft wird. Die Aufklärung räumlicher Strukturen führte auch hier zu weiteren Erfolgen: So konnte die Arzneistoffbindungsstelle für Taxane an Mikrotubuli und P-Glykoprotein charakterisiert werden. Nachfolgend gelang die Synthese neuartiger Immunkonjugate mit monoklonalen Antikörpern, die eine tumorzellspezifische Freisetzung der hochpotenten zytotoxischen Agenzien bei weitgehender Reduzierung der Nebenwirkungen auf gesunde Zellen gestatten.

Peptide an den Wirkort bringen

Nach wie vor bemühen sich pharmazeutische Technologen, Arzneistoffe mit Peptidcharakter oral oder transdermal anzuwenden. Entsprechende Ansätze wurden in Kyoto vorgestellt. Seit Jahren verfolgen Wissenschaftler des niederländischen Zentrums für Arzneimittelentwicklung in Leiden die Idee, durch an der Darmschleimhaut haftende Arzneiformen die Resorption von Proteinen zu verbessern. Dies kann beispielsweise durch hochporöse Hydrogele erreicht werden, die schnell aufquellen, für eine lange Kontaktzeit der Arzneistoffe sorgen und in der Lage sind, Kanäle in der Darmwand (tight junctions) zu öffnen, durch die hochmolekulare Wirkstoffe penetrieren können.

Ein anderer Ansatz, der unter Professor Dr. Andreas Bernkop-Schnürch, Innsbruck, verfolgt wird, besteht in der Anwendung so genannter Thiomere. Dabei handelt es sich um Polymere mit Thiol-Seitenketten, die mukoadhäsiv, enzymhemmend und für Proteine penetrationsfördernd wirken.

Eine unvermutete Entdeckung machten Wissenschaftler um Akira Yamamoto an der Universität Kyoto. Sie fanden, dass Stickstoffmonoxid (NO) freisetzende Arzneistoffe die Bioverfügbarkeit von Proteinen deutlich verbessern. Sie könnten sich also als Penetrationsbeschleuniger für oral verabreichte Peptidarzneistoffe wie etwa Insulin eignen. Zusätzlich hemmen sie den Xenobiotika ausschleusenden Transporter P-Glykoprotein, der ebenfalls in der Intestinalschleimhaut vorkommt und Resorptionsvorgänge konterkariert.

Über Verfahren der Nanobiotechnologie, mit denen es möglich ist, konventionelle Arzneistoffe aber auch Gentherapeutika gezielt an den Wirkort zu bringen, referierte Professor Dr. Claus-Michael Lehr, Saarbrücken. Beispiele sind die gezielte Freisetzung von Rolipram aus Nanopartikeln an entzündeten Dickdarmabschnitten oder die Eignung chemisch modifizierter Siliziumdioxid-Nanopartikel als verblüffend untoxische Vektoren zur Einschleusung von Genen in Epithelzellen.

Chemotherapieresistenz überwinden

Der Kongresses in Kyoto sollte aufzeigen, wie sich wissenschaftliche Erkenntnisse in konkrete therapeutische Fortschritte umsetzen lassen. So lautete das Motto: „The Global Translation of Science into Drug Development in Advancing Therapy“. Ein besonders eindrucksvolles Beispiel gab Professor Dr. Jessie Au von der Ohio State University, USA. Sie erforscht Resistenzmechanismen von Tumorzellen, von denen die Ausschleusung von Xenobiotika durch P-Glykoprotein der bekannteste ist.

Noch relevanter für die Praxis dürften allerdings saure und basische Fibroblasten-Wachstumsfaktoren sein, deren Existenz in soliden Tumorzellen zur Resistenz gegen eine Vielzahl von Zytostatika führt. Infolgedessen sollte eine Hemmung dieser Faktoren zur Überwindung der Chemotherapieresistenz beitragen. In Screenings gelang es, mit dem seit fast hundert Jahren bekannten Wirkstoff Suramin eine Substanz zu finden, die in niedriger Dosierung Fibroblasten-Wachstumsfaktoren hemmt und so als Chemosensitizer infrage kommt. Tatsächlich zeigte sich in ersten klinischen Studien, dass die Gabe von Suramin die statistische Überlebenszeit chemotherapeutisch behandelter Lungenkrebspatienten nahezu verdoppelt.

Grüne Chemie

Der mit über 2000, überwiegend japanischen Teilnehmern gut besuchte und mit etwa 1200 wissenschaftlichen Beiträgen äußerst inhaltsreiche Kongress blieb nicht ohne politische Botschaft. Nach Ansicht des japanischen Nobelpreisträgers für Chemie, Ryoji Noyori, kann die chemische Industrie in Zukunft nur überleben, wenn sie sich auf umweltschonende Technologien besinnt, die unter dem Schlagwort „grüne Chemie“ bekannt sind. Noyori, der 2001 vom Nobel-Komitee für die Entwicklung organometallischer Katalysatoren ausgezeichnet wurde, die zum Teil Enzyme an Effektivität übertreffen, stellte Verfahren vor, um Schlüsselschritte der organischen Synthese ohne schädliche Nebenprodukte auszuführen. Mit entsprechenden Katalysatoren gelingt beispielsweise die asymmetrische Hydrierung mit reinem Wasserstoff, ohne dass Borverbindungen entstehen. Die Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel mit Wasser als umweltfreundlichem Reaktionsprodukt könnte allein bei der Synthese von Adipinsäure jährlich 400 000 Tonnen des schädlichen Distickstoffoxids vermeiden helfen, das bei konventioneller Herstellung als Abfallprodukt anfällt.

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