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4-Aminopyridin bei Multipler Sklerose

10.03.2003
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PHARMAZIE

Kurzbewertung

4-Aminopyridin bei Multipler Sklerose

 

von Thilo Bertsche, Berlin

4-Aminopyridin wird als Individualrezeptur zur symptomatischen Behandlung einer Multiplen Sklerose (MS) verordnet. Wie gut ist der Nutzen dieser Substanz belegt und wie sind die Risiken einzuschätzen?

Dem Kaliumkanal-Blocker 4-Aminopyridin werden wegen seines Wirkmechanismus positive Eigenschaften bei einigen Patienten mit Multipler Sklerose (MS) zugesprochen. So sollen seine klinischen Effekte darauf zurückgehen, dass er die Leitfähigkeit von demyelinisierten Axonen verbessert. Diese Wirkung konnte kürzlich auch experimentell bestätigt werden. Allerdings lagen die in den Versuchen verwendeten Konzentrationen fast 250- bis 1000-fach höher als die klinischen Dosierungen – von der Bioverfügbarkeit ganz abgesehen. Eine Extrapolation der experimentellen Daten auf klinische Effekte ist deswegen problematisch. Außerdem stellte 4-Aminopyridin in tierexperimentellen Untersuchung nicht in allen Fällen die Leitfähigkeit der demyelinisierten Axone wieder her.

4-Aminopyridin wirkt jedoch noch über andere Mechanismen, die die synaptische Transmission potenzieren und die Skelettmuskelspannung somit verstärken. Experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass 4-Aminopyridin die Impulsleitfähigkeit in demyelinisierten Nervenfasern verbessert und sowohl die zentrale als auch die periphere synaptische Übertragung verstärken kann. Für den Wirkmechanismus von 4-Aminopyridin werden axonale wie synaptische Mechanismen angenommen (1, 2).

Klinische Daten

Bereits in frühen Untersuchungen an einzelnen Patienten wurde eine Verbesserungen des Sehvermögens und der motorischen Funktionen beobachtet. Die Autoren folgerten, dass 4-Aminopyridin einen längerfristigen therapeutischen Nutzen bei bestimmten Patienten bringen könnte (3).

In einer kontrollierten klinischen Studie (4) an 54 Patienten mit progressiver MS wurde 4-Aminopyridin zur Behandlung des Fatigue-Syndroms untersucht. Die Patienten erhielten entweder Placebo oder 32 mg 4-Aminopyridin pro Tag über 6 Monate. Primäres Zielkriterien war die Verbesserung des Fatigue-Syndroms anhand der Fatigue Severity Scale. Aber auch kognitive Funktionen und neuropsychologische Parameter wurden untersucht. Dabei verbesserte 4-Aminopyridin die Symptome in der Gesamtauswertung aller Patienten im Vergleich zu Placebo nicht. Allerdings wurde ein interessantes Phänomen beobachtet: Die Verum-Patienten ließen sich anhand ihres 4-Aminopyridin-Plasmaspiegels in zwei Gruppen einteilen. Nur bei Patienten mit einem hohen Blutspiegel (>30 ng/ml) wurden die Fatigue-Symptome gemindert, während bei niedrigerem Blutspiegel kein Effekt zu beobachten war.

Die kognitiven Funktionen der MS-Patienten verbesserte 4-Aminopyridin in klinischen Studien nicht (5). Im Rahmen der Behandlung epileptischer Anfälle bei MS-Erkrankten reduzierte der Kaliumkanal-Blocker die epileptische Schwelle. Deswegen sollte bei solchen Patienten der Wirkstoff vermieden werden (6).

Die Autoren einer klinischen Studie (7), in der 70 MS-Patienten eine Dosierung von maximal 0,5 mg/kg des Wirkstoffs oder Placebo über zwölf Wochen erhalten hatten, empfehlen eine Behandlung mit 4-Aminopyridin insbesondere bei Patienten mit temperatur-sensitiven Symptomen und bei Patienten, die bereits seit längerer Zeit unter MS leiden und sich in einer progressiven Phase der Erkrankung befinden.

In einem Cochrane-Review wurden fünf Studien mit Aminopyridinen zur symptomatischen Behandlung von insgesamt 144 MS-Patienten bewertet. Da diese Studien recht heterogen waren und einige Einzelangaben fehlten, konnten nur wenige Parameter ausgewertet werden. Wie die Analyse ergab, verbesserte sich der für die Bewertung einer MS-Erkrankung wichtige EDSS-Wert (Expended Disability Status Scale) bei 13 der 144 Verum-Patienten, während in der Placebogruppe keine Verbesserung dieses Score-Wertes auftrat. Eine abschließende Bewertung wollten die Autoren des Reviews dennoch nicht vornehmen. Denn die Daten aus drei nicht publizierten Studien mit mehr als 300 Patienten standen bislang nicht zur Auswertung zur Verfügung (9).

Der Einfluss der Pharmakokinetik

Auch 4-Aminopyridin-Derivate mit retardierter Freisetzung wurden bereits klinisch getestet. In einer Studie verbesserte der verzögert freigesetzte Wirkstoff den EDSS-Wert zwar nicht, beeinflusste jedoch die motorischen Funktionen der MS-Patienten positiv (10).

Der Vergleich von peroraler als auch intravenöser Applikation ergab, dass sich das Sehvermögen bei beiden besserte, wohingegen motorische Funktionen nur durch eine intravenöse Gabe verbessert wurden. In einer oralen Applikation von 10 bis 25 mg 4-Aminopyridin gegen Placebo konnte jedoch auch für eine perorale Dosierung eine klinisch relevante Verbesserung der multiplen chronischen Defizite bei MS-Patienten gezeigt werden (11).

Nebenwirkungen und toxische Effekte

Insgesamt traten Nebenwirkungen in den verschiedenen klinischen Studien selten auf. Unter 4-Aminopyridin kam es allerdings zu Krämpfen, Parästhesien, Schwindel, Benommenheit, Schwäche oder Kopfschmerzen (7).

Symptome einer Intoxikation von 4-Aminopyridin zeigen sich in milden Parästhesien, aber auch in tonisch-klonischen Krämpfen. Außerdem wird von Bewegungsanomalien berichtet, die jedoch mit antikonvulsiven Standarddosierungen von Benzodiazepinen zu therapieren waren (12).

Der Kaliumkanal-Blocker besitzt ein schmales therapeutisches Fenster. Eine Studie verglich deswegen Patienten mit niedrigem (30 bis 59 ng/ml) und hohem (60 bis 100 ng/ml) 4-Aminopyridin-Plasmaspiegel. Toxische Erscheinungen machen es den Angaben der Autoren zufolge erforderlich, dass eine Therapie mit 4-Aminopyridin durch Therapeutic Drug Monitoring (TDM) kontrolliert wird und Plasmaspiegel oberhalb 100 ng/ml zu vermeiden sind (13).

Dem Derivat überlegen

In einer kontrollierten klinischen Studie wurde die Effektivität und Toxizität von 4-Aminopyridin und 3,4-Diaminopyridin in der Behandlung von MS-Patienten verglichen. Die Untersuchung ergab, dass 4-Aminopyridin sowohl stärker wirksam war als auch weniger Nebenwirkungen aufwies als das Derivat (14).

Bereits in Phase-II-Studien

Die US-amerikanische Firma Acorda Therapeutics, Hawthorne, New York, untersucht derzeit den Nutzen einer 4-Aminopyridin-Therapie bei Multipler Sklerose und Rückenmarksverletzungen, um bei der Food and Drug Administration (FDA) eine Zulassung für diese Indikation beantragen zu können. Die Substanz soll unter der Bezeichnung Fampridine-SR in den Handel kommen. Eine weitere Phase-II-Studie, die multizentrisch in den USA und Kanada durchgeführt werden soll, befindet sich in Planung (15).

 

Fazit – Therapieversuch im begründeten Einzellfall Experimentell gezeigte Mechanismen und einige klinische Studien geben erste Anhaltspunkte, dass 4-Aminopyridin bei manchen Patienten mit Multipler Sklerose eine positive Wirkung besitzt. Doch der Kaliumkanal-Blocker wirkt lediglich symptomatisch, das Fortschreiten der Erkrankung wird anscheinend nicht aufgehalten und auch die Zahl der Schübe nicht gemindert. Allerdings ist die Datenlage widersprüchlich. Studien mit hohen Patientenzahlen wurden zudem nicht publiziert und können folglich nicht bewertet werden. Weitere Zulassungsstudien sind derzeit in Planung.

Eine abschließende Bewertung von 4-Aminopyridin bei MS oder eine eventuelle Zulassung in diesem Indikationsgebiet wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen. 4-Aminopyridin ist toxikologisch nicht unbedenklich. Das therapeutische Fenster ist schmal, Nebenwirkungen sind noch nicht ausreichend untersucht. Daher sollte der Wirkstoff nur in begründeten Einzelfällen als Therapieversuch eingesetzt werden, wenn andere Optionen versagt haben oder nicht möglich sind.

 

Literatur

  1. Smith, K.J., et al., Effects of 4-aminopyridine on demyelinated axons, synapses and muscle tension. Brain 123 (2000) 171 - 184.
  2. Fujihara, K. und Miyoshi, T., The effects of 4-aminopyridine on motor evoked potentials in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 159 (1998) 102 - 106.
  3. Stefoski, D., et al., 4-Aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 21 (1987) 71-77
  4. Rossini, P.M., et al., Fatigue in progressive multiple sclerosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of oral 4-aminopyridine. Mult. Scler. 7 (2001) 354 - 358.
  5. Smits, R.C. et al., The effects of 4-aminopyridine on cognitive function in patients with multiple sclerosis: a pilot study. Neurology 44 (1994) 1701 - 1705.
  6. Truyen L., et al., Magnetic resonance imaging of epilepsy in multiple sclerosis: a case control study. Implications for treatment trials with 4-aminopyridine. Mult. Scler. 1 (1996) 213 - 217.
  7. van Diemen, H.A. et al., The effect of 4-aminopyridine on clinical signs in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Ann. Neurol. 32 (1992) 123 - 130.
  8. Bertsche, T., et al., Immunglobuline bei Multipler Sklerose. Pharm. Ztg. 7 (2003), 34-37.
  9. Solari, A., et al., Aminopyridines for symptomatic treatment in multiple sclerosis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD001330. Review.
  10. Schwid, S.R. et al., Quantitative assessment of sustained-release 4-aminopyridine for symptomatic treatment of multiple sclerosis. Neurology 48 (1997) 817 - 821.
  11. Davis, F.A., Orally administered 4-aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 27 (1990) 186 - 192.
  12. Pickett, T.A. und Enns, R., Atypical presentation of 4-aminopyridine overdose. Ann. Emerg. Med. 27 (1996) 382 - 385.
  13. Bever jr., J.T. et al., The effects of 4-aminopyridine in multiple sclerosis patients: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind, concentration-controlled, crossover trial. Neurology 44 (1994) 1054 - 1059.
  14. Polman, C.H. et al., 4-Aminopyridine is superior to 3,4-diaminopyridine in the treatment of patients with multiple sclerosis. Arch. Neurol. 150 (1994) 1136 - 1139.
  15. http://www.acorda.com/ctms.htm von Acorda Therapeutics, 15 Skyline Drive, Hawthorne, NY 10532.

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