Pharmazeutische Zeitung online

Ezetimib hemmt die Cholesterolresorption

03.03.2003
Datenschutz bei der PZ

PHARMAZIE

Arzneistoffprofil

Ezetimib hemmt die Cholesterolresorption

 

von Thilo Bertsche und Martin Schulz, Berlin*)

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Margit Schmidt und Petra Zagermann-Muncke

Seit November 2002 ist der neue Cholesterol-Resorptionshemmer Ezetimib in Deutschland im Handel (Ezetrol®). Der Arzneistoff hemmt die Resorption von Nahrungscholesterol im Intestinum und konnte die Cholesterolwerte in Studien signifikant senken. Der Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt.

Statine stellen derzeit die wichtigste Arzneistoffgruppe in der Lipid senkenden Therapie dar. Durch Angriff an der HMG-CoA-Reduktase wird ein Schlüsselenzym der Cholesterolbiosynthese blockiert. Daher werden Statine synonym als Cholesterol-Synthese-Enzym-Hemmer, kurz CSE-Hemmer, bezeichnet. Da die Cholesterolbiosynthese eingeschränkt ist, wird verstärkt Cholesterol aus dem zirkulierenden Blut herangezogen, um den physiologischen Bedarf zu decken. Der Blutspiegel pathophysiologisch bedenklicher Cholesterolpartikel wird dadurch gesenkt.

Auf Grund weiterer Wirkmechanismen, zum Beispiel einer Beeinflussung des Fibrinogenspiegels, besitzen Statine eine vom Cholesterolspiegel unabhängige Wirkung, die in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen genutzt wird. Da diese zusätzlichen Eigenschaften bei einzelnen Statinen unterschiedlich stark ausgeprägt zu sein scheinen, sind Ergebnisse aus klinischen Studien nur bedingt auf andere Wirkstoffe dieser Gruppe übertragbar (1).

Die in großen klinischen Studien insbesondere für Simvastatin (zum Beispiel Zocor®) und Pravastatin (zum Beispiel Pravasin®) gezeigten Ergebnisse belegen klar den Nutzen von Statinen als Cholesterolsenker. Diese positiven Resultate wecken das Interesse, durch Arzneistoffe mit neuen Wirkmechanismen weitere günstige Effekte – gegebenenfalls in Kombination mit Statinen – zu erreichen. Allerdings sind neue Substanzen natürlich an der sehr gut dokumentierten klinischen Wirksamkeit der Statine zu messen.

Chemische Klassifikation

Ezetimib wird nach IUPAC benannt: (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-on. Die Summenformel lautet C24H21F2NO3, das Molekulargewicht ist 409,44 (2). Strukturell ist es mit den bisherigen Lipidsenkern nicht vergleichbar.

Indikationen und Anwendungen

Ezetimib ist zugelassen zur Behandlung der

  • primären (heterozygoten familiären und nicht familiären) Hypercholesterolämie, alleine oder in Kombination mit einem Statin, begleitend zu einer Diät;
  • homozygoten familiären Hypercholesterolämie in Kombination mit einem Statin; die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apharese) erhalten;
  • homozygoten Sitosterolämie (Phytosterolämie).

Der Patient sollte auch unter der Therapie mit Ezetimib eine Lipid senkende Diät konsequent einhalten (4).

Die einmal tägliche Gabe von 10 mg wird sowohl für die Mono- als auch für die Kombinationstherapie empfohlen. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen. Bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen ab zehn Jahren muss die Dosis nicht angepasst werden. Für Kinder unter zehn Jahren liegen keine klinischen Daten vor. Auch bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 6) und bei Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ab Child-Pugh-Score 7 wird die Behandlung mit Ezetimib nicht empfohlen (3).

 

Arzneimittelprofil Ezetimib ist der wirksame Bestandteil des Arzneimittels Ezetrol® der Firma MSD Essex Pharma, Lindenplatz 1, 85540 Haar. Eine Tablette enthält 10 mg Ezetimib. Als Hilfsstoffe werden verwendet: Crosscarmellose-Natrium, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon und Natriumdodecylsulfat (3).

 

Wirkungen und Wirkmechanismus

Ezetimib hat einen neuen, bislang unbekannten Wirkmechanismus. Es lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an, hemmt die Transporter für Cholesterol in der Membran der Mucosazellen und damit dessen Resorption. Ist der Transport von Cholesterol aus dem Darm in die Leber vermindert, wird dort auch weniger gespeichert und die Cholesterol-Clearance aus dem Blut erhöht sich. Im Gegensatz zu Anionenaustauschern wie Colestyramin erhöht Ezetimib nicht die Ausscheidung über die Galle. Die Biosynthese in der Leber wird nicht gehemmt.

Durch die Kombination von Ezetimib, das das Cholesterolangebot für die Leber senkt, mit einem Statin, das die Synthese in der Leber hemmt, wird eine synergistische Cholesterolsenkung erreicht.

Ezetimib wird resorbiert und zu einem Glucuronid metabolisiert, das ebenfalls (tierexperimentell nachgewiesen) die Cholesterolresorption hemmt. Es liegt ein enterohepatischer Kreislauf vor. Bislang ist nicht geklärt, ob die Anlagerung am Bürstensaum des Dünndarms lokal aus dem Darmlumen oder systemisch nach Resorption und Verteilung über die Blutbahn erfolgt. Untersuchungen zu unterschiedlichen potenziellen Targets von Ezetimib und seinem Glucuronid verliefen bislang negativ (3, 4).

Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien über 8 bis 14 Wochen an insgesamt 3366 Patienten in einer Dosierung von 10 mg Ezetimib alleine oder in Kombination mit einem Statin beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen nur leicht ausgeprägt und vorübergehend. Die Inzidenz war mit der Placebogruppe vergleichbar.

Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Diarrhöe wurden unter Monotherapie häufig (bei 1 bis 10 Prozent der Patienten) beobachtet. In der Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin traten Kopfschmerzen, Müdigkeit, Bauchschmerzen, Diarrhöe, Flatulenz, Übelkeit, Myalgien sowie eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT, synonym Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT) und der Aspartataminotransferase (AST, synonym Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, GOT) häufig auf. Klinisch bedeutende Erhöhungen der Kreatininkinase (über das 10-fache der oberen Normwerte) waren sowohl bei der Monotherapie als auch bei der Kombination mit einem Statin nicht häufiger als unter Placebo (3).

 

Sitosterolämie (Phytosterolämie) Die Phytosterolämie ist eine sehr seltene, vererbte Sterolspeicherkrankheit, die unter anderem durch knotige Xanthome und eine hohe Disposition für vorzeitige koronare Arteriosklerose gekennzeichnet ist. Xanthome der Haut und der Sehnen sind äußere Zeichen einer familiären Hypercholesterolämie, kommen aber nicht bei allen Patienten vor.

Patienten mit Sitosterolämie weisen zusätzlich zu erhöhten oder normalen Serumcholesterolwerten signifikant erhöhte Konzentrationen der Phytosterole Sitosterol und Campesterol auf. Diese Sterole häufen sich in allen Geweben außer dem Gehirn an. Eine erhöhte intestinale Aufnahme der pflanzlichen Sterole, eine beeinträchtigte biliäre Exkretion und erniedrigte Cholesterolsynthese werden als Ursachen angesehen. Die primäre Ursache dieser Stoffwechselstörung ist jedoch bislang unbekannt.

Neben diätetischen Restriktionen der Cholesterol- und Pflanzensterolzufuhr versucht man, den enterohepatischen Gallensäure-Kreislauf durch Gabe von Gallensäure bindenden Harzen wie Cholestyramin zu unterbrechen. Auch operative Interventionen sind möglich. Die Gabe von Sitostanol, einem nicht resorbierbaren gesättigten Pflanzensterol, scheint ebenfalls erfolgreich zu sein (8).

 

Kontraindikationen

Eine Therapie mit Ezetimib und einem Statin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Für die alleinige Gabe von Ezetimib liegen keine ausreichenden Daten vor, so dass eine Einnahme nicht empfohlen werden kann.

Transaminasen sind zu Beginn der Behandlung und im weiteren Verlauf, insbesondere bei einer Kombitherapie zu kontrollieren. Mittelschwere oder schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 7) stellen eine Kontraindikation dar. Die im Fertigarzneimittel enthaltene Lactosemenge ist wahrscheinlich zu gering, um spezifische Anzeichen einer Lactoseintoleranz auszulösen (3).

Wechselwirkungen

Ezetimib induziert keine Cytochrom P-450-Isoenzyme. Die gleichzeitige Anwendung von Antacida verminderte die Resorptionsrate, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit des Lipidsenkers. Diese Wechselwirkung ist klinisch nicht relevant.

Colestyramin reduzierte die AUC von Ezetimib um 55 Prozent. Die gleichzeitige Gabe von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte dessen Konzentration auf das 1,5- bis 1,7-fache. Dies war klinisch jedoch nicht relevant.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurden nicht untersucht. Da sich in präklinischen Studien ein Risiko für eine Cholelithiasis (Gallensteinleiden) gezeigt hatte, wird diese Kombination nicht empfohlen. Es gab keine klinisch relevanten Interaktionen mit gleichzeitig applizierten Statinen wie Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fluvastatin (3).

Pharmakokinetik

Nach peroraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und an der 4-Hydroxyphenyl-Gruppe glucuronidiert. Wirkstoff und Metabolit hemmen die Cholesterolresorption.

Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1 bis 2 Stunden für das Glucuronid und nach 4 bis 12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, die zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) beeinflusst die perorale Bioverfügbarkeit nicht. Der Patient kann die Tabletten daher unabhängig von der Nahrung einnehmen.

Die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen 99,7 Prozent für Ezetimib und 88 bis 92 Prozent für das Glucuronid. Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glucuronid-Konjugation (Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. Der Wirkstoff wird nur in geringem Maß oxidativ umgebaut (Phase-I-Reaktion). Der Anteil von Ezetimib im Plasma liegt bei 10 bis 20 Prozent, der des Glucuronids bei 80 bis 90 Prozent der Gesamtkonzentration.

Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurven der glucuronidierten und unglucuronidierten Form lieferten in kinetischen Untersuchungen multiple Peaks, was für einen enterohepatischen Kreislauf spricht. Dies verlangsamt die Elimination aus dem Plasma.

Die Halbwertszeit von Ezetimib und seinem Glucuronid beträgt etwa 22 Stunden. Radiomarkierungsassays zeigten, dass 78 Prozent der verabreichten Dosis in den Faeces und 11 Prozent im Urin ausgeschieden werden.

Resorption und Metabolismus verlaufen bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) sind die Plasmakonzentrationen von Gesamtezetimib (Ezetimib und sein Glucuronid) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18 bis 45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterolwerts und das Risikoprofil sind jedoch in beiden Altersgruppen vergleichbar, so dass eine Dosisanpassung für Ältere nicht erforderlich ist.

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamtezetimib etwa 1,7-mal größer als bei gesunden Probanden. Bei schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) war die mittlere AUC für Gesamtezetimib nach einer Einzeldosis von 10 mg Wirkstoff etwa 1,5-fach vergrößert. Die Plasmakonzentrationen von Gesamtezetimib sind bei Frauen etwas höher als bei Männern. Da diese Unterschiede jedoch klinisch nicht relevant sind, ist eine geschlechtsabhängige Dosisanpassung nicht erforderlich (3 - 5).

Klinische Prüfung

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 892 Patienten wurde Ezetimib bei primärer Hypercholesterolämie eingesetzt (6). Nach einer Run-in-Phase unter Diät erhielten die Patienten mit LDL-Werten zwischen 130 und 250 mg/dl und Triglyceridwerten unter 350 mg/dl zwölf Wochen lang entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo peroral jeden Morgen. Primärer Zielparameter war die Senkung des LDL-Cholesterolspiegels.

Ezetimib konnte LDL - verglichen mit einem Anstieg in der Placebogruppe von 0,4 Prozent - signifikant um durchschnittlich 16,9 Prozent senken (p < 0,01). Alle Subgruppen sprachen gleichermaßen auf die Therapie an. Die Therapie mit Ezetimib ist somit unabhängig von Risikofaktoren, Geschlecht, Alter, Rasse oder Ausgangslipidspiegel gleich gut wirksam. Die LDL-Cholesterolspiegel nahmen bereits nach zwei Wochen ab und persistierten über den gesamten Studienzeitraum. Verglichen mit Placebo konnte Ezetimib außerdem signifikant Apolipoprotein B, Gesamtcholesterol und Triglyceride erniedrigen sowie HDL-Spiegel erhöhen (p < 0,01). Es wurde gut vertragen.

Eine weitere klinische Studie (7), die Ezetimib in Kombination mit einer bestehenden Statintherapie untersuchte, konnte bei guter Verträglichkeit eine additive Reduktion des LDL-Cholesterolspiegels zeigen. Eingeschlossen waren 769 Erwachsene mit primärer Hypercholesterolämie, die trotz Diät und Statintherapie keine ausreichende Einstellung erreichten. Je ein Drittel der Patienten nahm Atorvastatin oder Simvastatin. Das letzte Drittel erhielt Lovastatin, Pravastatin, Cerivastatin oder Fluvastatin. Alle bekamen randomisiert zusätzlich Placebo oder Ezetimib 10 mg/Tag. Primäreres Zielkriterium war die Veränderung des LDL-Spiegels durch die additive Therapie im Vergleich zum Ausgangswert.

Durch Ezetimib konnte der LDL-Cholesterolspiegel bezogen auf den Ausgangswert signifikant um 25,1 Prozent gesenkt werden. In der Placebogruppe betrug die zusätzliche Senkung lediglich 3,7 Prozent (p < 0,001). Auch HDL- und Triglyceridspiegel konnten durch zusätzliches Ezetimib unter Statintherapie nochmals signifikant verbessert werden. HDL wurde durch Verum im Vergleich zu Placebo mit 1,0 Prozent zusätzlich um 2,7 Prozent gesteigert (p < 0,05). Triglyceride nahmen unter Ezetimib um 14,0 Prozent ab, unter Placebo nur um 2,9 Prozent.

 

Wertende Zusammenfassung Ezetimib stellt als erster Cholesterol-Resorptionshemmer einen innovativen Arzneistoff mit neuem Wirkmechanismus dar, der im Detail aber bislang noch ungeklärt ist.

Sowohl als Monotherapie wie auch in Kombination mit Statinen senkt es LDL- und Gesamtcholesterol und erhöht HDL. Dies wurde in klinischen Studien gezeigt. Ob sich dadurch auch das kardiovaskuläre Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko, wie für einige Statine bewiesen, senken lässt, ist nicht bekannt. Eine LDL-Senkung und vor allem eine HDL-Erhöhung reduzierten in bisherigen Studien zwar das kardiovaskuläre Risiko. Die aktuell publizierte HPS-Studie (9) wirft jedoch die Frage auf, ob der Cholesterolwert als Risikoparameter neu beurteilt werden muss.

Die Verträglichkeit von Ezetimib war in klinischen Studien gut. Die Inzidenz von Nebenwirkungen lag auf Placeboniveau. Langzeituntersuchungen liegen jedoch nicht vor. Deswegen kann der Nutzen noch nicht abschließend beurteilt werden. Da der hohe therapeutische Nutzen einiger Statine, insbesondere von Simvastatin und Pravastatin, für die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen erwiesen ist, wird der mögliche künftige Stellenwert von Ezetimib eher in der Kombination mit Statinen als in einer Monotherapie liegen.

Eine spezielle Option könnte Ezetimib in der Therapie von seltenen Fettstoffwechselstörungen bieten.

 

Literatur

  1. N. N., CSE-Hemmer in der Prophylaxe des Herzinfarktes. Arzneitelegramm 7 (1998) 66 - 67.
  2. Pharmazeutische Stoffliste. ABDATA, Eschborn 2002.
  3. Fachinformation Ezetrol®. MSD Essex Pharma, Stand 10/2002.
  4. Persönliche Mitteilung der Firma MSD vom 18. 12. 2002.
  5. Patrick, J. E., et al., Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects. Drug Metab. Dispos. 30 (2002) 430 - 437.
  6. Dujovne, C. A., et al, Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol. 90 (2002) 1092 - 1097.
  7. Gagne, C., et al., Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol. 90 (2002) 1084 - 1091.
  8. Lytt-Johann, D., von Bergmann, K., Phytosterolaemia: diagnosis, characterization and therapeutical approaches. Ann. Med. 29 (1997) 81 - 184.
  9. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360 (2002) 7 - 22.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa