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Capecitabin, Desloratadin, Levocetirizin und pegyliertes Interferon-a-2b

26.02.2001  00:00 Uhr

NEU AUF DEM MARKT

Capecitabin, Desloratadin, Levocetirizin und pegyliertes Interferon-a-2b

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Einen echten Fortschritt in puncto Lebensqualität könnte Capecitabin für Patienten mit Dickdarmkrebs bedeuten: Das neue Zytostatikum wird peroral eingenommen. Wenig Neuigkeitswert haben dagegen die beiden H1-Antihistaminika Desloratadin und Levocetirizin. Pegyliertes Interferon-a-2b verbessert als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin die Ansprechrate bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion.

Capecitabin

Mit Capecitabin kam Mitte Februar ein peroral applizierbares Zytostatikum zur Firstline-Therapie von metastasierten Dickdarmtumoren auf den deutschen Markt (Xeloda® 150 mg und 500 mg Tabletten von Hoffmann-La Roche).

Capecitabin, ein Fluoropyrimidin-Carbamat, ist ein Prodrug, das nach der Resorption in drei Schritten zum zytotoxischen 5-Fluorouracil (5-FU) aktiviert wird. Den letzten Schritt katalysiert die Thymidinphosphorylase, die in hoher Konzentration in Tumorzellen vorliegt. Die Enzymaktivität ist im kolorektalen Tumorgewebe etwa viermal so groß wie im angrenzenden gesunden Gewebe. In einer Studie lag die 5-FU-Konzentration im Krebsgewebe bei 19 Patienten mit kolorektalem Karzinom etwa 3,2-fach höher als im gesunden Kolongewebe. 5-FU stört als Antimetabolit sowohl die Synthese von DNA als auch von RNA und Proteinen. Der Wirkstoff wird weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut und wie Capecitabin renal eliminiert.

In zwei randomisierten Phase-III-Studien wurde Capecitabin mit der Kombination von 5-FU und Folinsäure verglichen. 603 Patienten erhielten Capecitabin 1250 mg/m² zweimal täglich peroral über 14 Tage, gefolgt von einer Woche Pause. 604 Patienten bekamen intravenös 20 mg/m²/Tag Folinsäure plus 425 mg/m² 5-FU (Mayo-Regime) an den Tagen eins bis fünf, alle 28 Tage. Deutlich mehr Patienten erlebten mit der peroralen Therapie eine komplette oder partielle Remission (25,7 versus 16,7 Prozent). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten des Tumorwachstums (4,6 versus 4,7 Monate) und die Gesamtüberlebenszeit (12,9 Monate) unterschieden sich jedoch nicht.

Allerdings vertrugen die Patienten Capecitabin besser und mussten deutlich seltener wegen schwerer Nebenwirkungen ins Krankenhaus (11,6 versus 18 Prozent). Insgesamt traten Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und vor allem Stomatitis seltener auf. Dennoch reagierten 13 Prozent der Patienten unter Capecitabin und 12 Prozent unter 5-FU/Folinsäure mit schweren Diarrhöen.

Deutlich häufiger kam es bei der peroralen Medikation zum Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie), über das die Hälfte der Patienten klagte. Die Symptome reichen von Taubheitsgefühl, Kribbeln und Missempfindungen bis zu starken Schmerzen, Geschwür- und Blasenbildung an Händen oder Füßen.

Capecitabin wird zweimal täglich, morgens und abends, innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen. Je nach Dosierung - empfohlen werden 2500 mg/m² täglich - muss der Patient jeweils drei bis sieben Tabletten schlucken. Bei schweren Nebenwirkungen, zum Beispiel Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Entzündungen der Mundschleimhaut oder Hand-Fuß-Syndrom, muss die Therapie unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.

Derzeit wird Capecitabin auch in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin bei Patienten mit Kolonkarzinom sowie bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom als First- oder Secondline-Therapie geprüft.

Desloratadin

Zum 1. Februar hat der Münchener Pharmakonzern Essex seine Produktpalette mit Aerius® um ein weiteres Antihistaminikum erweitert. Schon der internationale Freiname verrät die Herkunft des H1-Antagonisten: Descarboethoxy-Loratadin ist strukturell eng mit dem bereits seit einigen Jahren etablierten Loratadin verwandt. Dem neuen Wirkstoff fehlt lediglich die Seitenkette am Stickstoff des Piperidin-Rings. Desloratadin ist der wirksame Hauptmetabolit von Loratadin. Das Präparat ist wie sein Vorgänger zur Therapie der saisonalen allergischen Rhinitis zugelassen. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg.

Wie die anderen Antihistaminika wirkt Desloratadin als Antagonist an den peripheren H1-Rezeptoren; in der Folge werden die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-4, -6, -8 und -13 aus den Mastzellen sowie die Expression des Adhäsionsmoleküls P-Selektin aus Endothelzellen gehemmt.

Im Zellmodell zeigte Desloratadin eine 158-fach höhere Affinität zu den H1-Rezeptoren als Loratadin. Die Substanz entfaltet wie alle Antihistaminika der neuesten Generation seine Wirkung selektiv am Rezeptor-Typ 1 und überwindet kaum die Blut-Hirn-Schranke. In klinischen Studien wurden keine anticholinergen und sedierenden Nebenwirkungen beobachtet. Zudem traten auch unter Mehrfachdosen bis zu 20 mg täglich über 14 Tage keine kardiovaskulären Wirkungen auf. Desloratadin wird wie Loratadin hauptsächlich über das Enzym CYP2D6 verstoffwechselt.

In zwei klinischen Studien linderte die Substanz die allergischen Symptome wie Niesen, Nasensekretion, Juckreiz, Tränenfluss und Rötung der Augen bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis. Dabei erhielten die Patienten jeweils über 14 Tage einmal täglich peroral entweder 5 oder 7,5 mg des Wirkstoffs oder Placebo. In beiden Studien war Desloratadin dem Placebo in Bezug auf den Symptomscore signifikant überlegen.

Levocetirizin

Das neue Antihistaminikum von UCB Pharma ist altbekannt: Levocetirizin (Xusal® Tabletten) ist das R-Enantiomer von Cetirizin, das als Racemat seit langem im Handel ist (Zyrtec®). Nur dieses R-Enantiomer ist für die antihistaminerge Wirkung verantwortlich. So wundert es nicht, dass Levocetirizin in halber Dosierung von Cetirizin eine vergleichbare Wirkung auf die Haut und die Schleimhäute der Nase hat. Zugelassen ist das selektive H1-Antihistaminikum bei saisonaler und perennialer allergischer Rhinitis und chronischer Urtikaria.

Jugendliche ab zwölf Jahren und Erwachsene nehmen einmal täglich 5 mg (1 Filmtablette). Bei eingeschränkter Nierenfunktion werden die Dosierungsintervalle verlängert. Levocetirizin wird schnell und umfassend resorbiert und weist eine lineare Pharmakokinetik auf. Da es nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und nicht mit CYP-Isoenzymen interagiert, sind Wechselwirkungen unwahrscheinlich. Es wird vorwiegend renal ausgeschieden.

In Studien zur Histamin-induzierten Hautreaktion verhinderte die perorale Gabe von 2,5 mg Levocetirizin die Bildung von Quaddeln und Rötung in gleicher Weise wie 5 mg Racemat. Das Enantiomer war anderen Antihistaminika, zum Beispiel Ebastin, Fexofenadin, Loratadin oder Mizolastin, ebenbürtig oder überlegen. Bei allergischer Rhinitis kann Levocetirizin Rhinorrhöe, Juckreiz der Nase und Niesreiz bremsen, zeigten Provokationstests bei Hausstaubmilben-Allergikern. In klinischen Studien mit Rhinitis-Patienten waren 5 mg Levocetirizin pro Tag 10 mg Cetirizin äquivalent. Leichte sedierende Effekte wie Schläfrigkeit, Müdigkeit und Abgeschlagenheit traten häufiger auf als unter Placebo (10,2 versus 4,4 Prozent). Levocetirizin soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Da es in die Muttermilch übergeht, dürfen es Frauen während der Stillzeit nicht einnehmen.

Pegyliertes Interferon-a-2b

Schon seit dem vergangenen Sommer steht mit PegIntron® von Essex Pharma ein pegyliertes Interferon-a-2b zur Therapie der chronischen Hepatitis C zur Verfügung. Die Injektion kann sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit histologisch nachgewiesener Hepatitis C gegeben werden.

Der Wirkstoff besteht aus Interferon a, das an unverzweigtes Polyethylenglykol (PEG) gekoppelt ist. Im Gegensatz zu dem konventionellen Zytokin verfügt das gekoppelte Molekül zwar über eine geringere antivirale Aktivität, besitzt aber eine wesentlich längere Halbwertszeit. Dadurch werden relativ konstante Wirkspiegel über eine Woche mit einem Maximum am dritten Tag erreicht und das Medikament muss nur noch einmal pro Woche gespritzt werden.

Inzwischen liegen mehrere große klinische Studien zur Wirksamkeit von pegylierten Interferonen sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Ribavirin vor. Im Vergleich zur Monotherapie mit herkömmlichem Interferon verdoppelte sich die Ansprechrate unter dem retardierten Zytokin. Auch erste Studienergebnisse zur Kombination mit Ribavirin sprechen für eine höhere Ansprechrate. So stieg beispielsweise die Ansprechrate bei einem Vergleich der Kombination aus herkömmlichem Interferon-a-2b (dreimal wöchentlich 3 Millionen I.E.) plus Ribavirin mit einer Kombination aus Peginterferon (einmal wöchentlich 1,5 µg/kg KG) plus 800 mg Ribavirin signifikant von 47 auf 54 Prozent. Diese bessere Rate registrierten die Wissenschaftler jedoch nur bei Patienten mit dem Hepatitis-C-Virus vom Genotyp 1. Für diese Patienten gilt die neue Kombination deshalb zurzeit als wirksamster Behandlungsansatz.

Auf Grund der zahlreichen Studien, die in den letzten Monaten gestartet wurden, ist bald mit besseren Daten zur genauen Dosierung in den einzelnen Patientenpopulationen zu rechnen. Zudem wird wahrscheinlich in den nächsten Monaten mit Pegasys® von Roche ein weiteres pegyliertes Interferon (vom Typ a-2a) auf den Markt kommen.

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