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Colchicin bei Asthma bronchiale?

06.12.2004
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Kurzbewertung

Colchicin bei Asthma bronchiale?

von Thilo Bertsche und Martin Schulz, Berlin

Colchicin ist als Akuttherapie beim akuten Gichtanfall etabliert. Seine antientzündlichen und immunmodulatorischen Wirkungen könnten auch für andere Krankheitsbilder nutzbar sein. Neben Therapieversuchen bei pulmonaler Fibrose und Amyloidose gibt es Untersuchungen zum Einsatz bei Asthma bronchiale.

Colchicin ist als Leitsubstanz des Herbstzeitlosensamens zur Therapie des akuten Gichtanfalls zugelassen. Als mögliches Wirkprinzip wird angenommen, dass Colchicin die Phagozytose von Uratkristallen durch Leukozyten unterdrückt und somit sowohl die Zerstörung der Leukozyten-Zellmembran von innen als auch die Ausschüttung von lysosomalen Enzymen, chemotaktischen Wirkstoffen und Milchsäure reduziert. Die Invasion neuer Granulozyten wird gemindert. Somit hemmt Colchicin sekundär die Präzipitation neuer Uratkristalle (1). Insofern könnten fibrotische und entzündliche systemische Erkrankungen, in denen die Leukozytenchemotaxis eine wichtige pathophysiologische Rolle spielt, weitere Ansatzpunkte für einen therapeutischen Einsatz von Colchicin bieten (2).

In der Pulmologie ist untersucht worden, ob sich die pharmakologische Wirkung von Colchicin auch in einer klinischen Wirksamkeit bei vertretbaren Nebenwirkungen niederschlägt. Ein Cochrane-Review, der immunmodulatorische Therapien bei idiopathischer pulmonaler Fibrose bewertete, kommt zu dem Fazit, dass nur wenig Daten von guter Qualität zu Nicht-Glucocorticoid-Therapien, unter anderem auch zu Colchicin, zur Verfügung stehen. Deswegen wird zumindest der routinemäßige Einsatz in der Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose nicht empfohlen (3). Dagegen legen zur Behandlung der primären Amyloidose mit Lungenbeteiligung einzelne klinische Untersuchungen für eine Mono- oder Kombinationstherapie einen potenziellen Nutzen in der Behandlung der primären Amyloidose nahe. Dabei sollen Effekte bei sekundären Formen, die zum Beispiel mit Psoriasis assoziiert sein können, generell besser sein (4).

 

Spindelgift Colchicin Colchicin als wirksame Leitsubstanz in Trockenextrakt aus Herbstzeitlosensamen ist ein Spindelgift und ein Metaphaseninhibitor. Es blockiert die Ausbildung und den Umbau des Zytoskeletts durch Hemmung der Tubulinkettenbildung. Dadurch hemmt es die Zellteilung, aber auch die Migration von mobilen Zellen. Da Colchicin ein Mitosegift ist, zeigen sich Nebenwirkungen und toxische Effekte bei chronischer oder akuter Überdosierung vorwiegend an Organen und Geweben mit hoher Proliferationsrate (1).

 

Verbesserte Suppressorzellfunktion

Des Weiteren wurde Colchicin in therapierefraktären Fällen eines Asthma bronchiale untersucht. Patienten mit Asthma können Störungen in der Concanavalin-A-(Con A)-induzierten Suppressorzellfunktion aufweisen. Daher wurde untersucht, ob die orale Gabe von Colchicin 0,5 mg zweimal täglich über sieben Tage diese immunoregulatorische Abnormalität beeinflussen kann (5). Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut wurden mit Con-A inkubiert und anschließend die Suppression der Proliferation mit Proben aus gesunden Probanden verglichen. Im Vergleich zu 13 gesunden Freiwilligen (37,9 ± 14,9 Prozent) wiesen 16 Patienten mit Asthma eine signifikant (p < 0,002) verminderte Con-A-induzierte Suppressorzellfunktion (17,0 ± 17,2 Prozent) auf. Die orale Gabe von Colchicin konnte signifikant die Con-A-induzierte Suppressorzellfunktion verbessern und die Anzahl an Monozyten unter anderem ohne Beeinflussung der Lymphozyten senken (p < 0,05).

In einer weiteren Studie wurde ebenfalls untersucht, ob Colchicin und orales Theophyllin die Concanavalin-A-(Con A)-induzierte Suppressorzellfunktion verbessern kann (6). Dazu wurden von Patienten isolierte mononukleäre Zellen inkubiert. Bei Zellen aus zuvor mit Theophyllin behandelten Asthmatikern, die eine verminderte Concanavalin-A-(Con A)-induzierte Suppressor-Zellfunktion aufwiesen, konnte diese Zellfunktion in vitro fast vollständig durch Colchicin kompensiert werden. Dieser synergistische Effekt könnte Ansätze für die kombinierte therapeutische Verwendung von Colchicin und Theophyllin bei Asthma bronchiale liefern.

Colchicin statt Glucocorticoide?

Orale Glucocorticosteroide werden in der letzten Stufe zur Behandlung des Asthma bronchiale verwandt, sind jedoch im Gegensatz zur inhalativen Glucocorticoidtherapie in Schwere und Ausmaß mit deutlich mehr Nebenwirkungen assoziiert. Colchicin könnte auf Grund seiner antiinflammatorischen und immunmodulierenden Eigenschaften einen steroidsparenden Effekt besitzen. Um die Wirksamkeit von Colchicin als eine orale Glucocorticoid-sparende Substanz in der Behandlung des chronischen Asthmas untersuchen zu können, wurde eine Meta-Analyse (7) der verfügbaren randomisierten kontrollierten Studien geplant. Eine Meta-Analyse im eigentlichen Sinne war jedoch nicht möglich. Zwei kleine Studien haben die Wirksamkeit von Colchicin nach Absetzen einer inhalativen Corticoidgabe und die Reduktion des inhalativen Steroids untersucht. In beiden Studien konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Colchicin und Placebo nachgewiesen werden. Nach Meinung der Autoren würden keine Anzeichen im Sinne einer evidenzbasierten Medizin dafür sprechen, dass Colchicin einen Nutzen bei Asthma-Patienten haben könnte. Gut geplante Studien im Sinne einer randomisierten kontrollierten Studie werden allerdings für notwendig erachtet, um einen möglichen Effekt von Colchicin bei Asthma bronchiale abschließend bewerten zu können.

Fünf Zentren beteiligten sich an einer kontrollierten Studie, in der die Hypothese untersucht werden sollte, ob Patienten mit moderatem Asthma bronchiale, die eine inhalative Glucocorticoid-Gabe als Controller benötigen, durch Colchicin einen weiteren therapeutischen Nutzen haben (8). Die Patienten wurden auf eine tägliche Gabe von 800 µg Triamcinolonacetonid eingestellt und dann in eine zweiwöchige Run-in-Phase eingeschlossen, in der alle Patienten sowohl Colchicin (0,6 mg zweimal täglich oral) als auch Triamcinolon erhielten. Am Ende der Run-in-Phase setzten alle Patienten Triamcinolon ab und wurden auf eine Fortsetzung der Colchicin-Gabe (n = 35) oder auf Placebo (n = 36) über eine sechswöchige Doppelblind-Behandlungsphase randomisiert. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die Schwere der Erkrankung stratifiziert. Nach Absetzen der Glucocorticoide zeigte sich bei 60 Prozent der Colchicin-behandelten und bei 56 Prozent der Placebo-behandelten Patienten ein Behandlungsversagen. Parameter wie FEV1 (forciertes expiratorisches Volumen in 1 Sekunde), Peak-Flow, Rescue-Medikation (Salbutamol) und Lebensqualität unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen. Folglich war in dieser Studie Colchicin nicht besser als Placebo.

Keinen signifikanten Effekt

Da die Pathogenese von Bronchialasthma sowohl mit akuten als auch chronischen Entzündungsparametern assoziiert ist, wurde der Effekt von Colchicin auf frühe und späte allergische Atemwegsreaktionen untersucht (9). Neun Patienten mit Allergien mittlerer klinischer Schwere wurden in eine einfachblinde Cross-over-Studie mit Colchicin versus Placebo aufgenommen. Untersuchungsparameter waren die Allergenexposition und der Metacholin-Test. Verglichen mit Placebo wurde unter Colchicin eine 19-prozentige (p = 0,036) beziehungsweise 40-prozentige (p = 0,004) Hemmung von frühen beziehungsweise späten Atemwegsreaktionen auf Allergene erreicht. Allergeninduzierte Zunahmen der Metacholin-Empfindlichkeit wurden in beiden Behandlungsarmen beobachtet, jedoch war ein Trend zu einem geringeren Anstieg nach Gabe von Colchicin (p = 0,13) zu beobachten. Bei sechs Patienten konnte eine Suppression der neutrophilen Leukotrien-B4-Bildung nach Colchicin-Therapie beobachtet werden. Dies lässt die Vermutung zu, dass die verwandte Colchicin-Dosis 0,6 mg zweimal täglich zur Vermittlung eines anti-inflammatorischen Effekts ausreichend war. Allerdings konnten anschließende In-vitro-Studien, die gereinigte humane Lungengewebemastzellen untersuchten, keine Inhibition von Mediatorfreisetzung in den in vivo erreichten Konzentrationen zeigen. Colchicin hemmte in vivo partiell frühe und späte Atemwegsreaktionen in konventionellen klinischen Dosen.

Eine doppelblinde randomisierte Cross-over-angelegte weitere kleine Studie untersuchte die Effektivität von Colchicin an zehn Atopikern mit Asthma (10). Es wurde retardiertes Theophyllin und inhalatives Salbutamol als Reliever angewendet. Colchicin (0,5 mg zweimal täglich oral) konnte signifikant den mittleren klinischen Score verbessern und die tägliche Anzahl der Inhalationen von Salbutamol von 5,89 ± 1,48 auf 4,01 ± 1,26 (p < 0,02) senken. Colchicin führte zu einem signifikanten (p < 0,05) Anstieg der Suppressor-Zellfunktion von 16,2 ± 4,6 Prozent auf 39,0 ± 10,7 Prozent. Zum Vergleich: Gesunde Freiwillige erreichten 41,1 ± 3,5 Prozent. Colchicin hatte keinen signifikanten Effekt auf pulmonale Funktionstests, die Frühphase-Reaktionen einer Inhalationsprovokation oder Sofortreaktionen im Hauttest. Deswegen folgerten die Studienärzte, dass Colchicin allenfalls einen geringen therapeutischen Wert in der Therapie des Asthma bronchiale haben könnte.

Fazit: Colchicin bei Asthma bronchiale kaum gerechtfertigt

Antientzündliche und immunmodulatorische Wirkungen von Colchicin könnten für eine Wirksamkeit bei Asthma bronchiale sprechen. Die Daten aus klinischen Untersuchungen zeigen jedoch allenfalls Tendenzen für eine therapeutische Wirksamkeit in dieser Indikation. Ein steroidsparender Effekt konnte bislang nicht bewiesen werden. Colchicin weist als Spindelgift prinzipiell erhebliche akute und chronische Nebenwirkungen auf. Zur Behandlung bei Asthma bronchiale zugelassene Arzneimittel mit Colchicin sind nicht verfügbar. Ob Colchicin im Rahmen eines Off-label-Gebrauches ausnahmsweise überhaupt eingesetzt werden sollte, kann nur im Einzelfall vom erfahrenen Facharzt beurteilt werden.

 

Literatur

  1. Fachinformation, Colchicum-Dispert®, Solvay Arzneimittel, Stand September 2003.
  2. Lange, U., et al., Current aspects of colchicine therapy -- classical indications and new therapeutic uses. Eur. J. Med. Res. 6 (2001) 150 - 160.
  3. Davies, H. R., et al., Immunomodulatory agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane. Database. Syst. Rev. (2003) CD003134-
  4. Micromedex® Healthcare Series Vol. 120 expires 6/2004.
  5. Ilfeld, D. N., et al., Effect of oral colchicine on T cell subsets, monocytes and concanavalin A-induced suppressor cell function in asthmatic patients. Clin. Allergy. 16 (1986) 407 - 416.
  6. Ilfeld, D., et al., Effect of in vitro colchicine and oral theophylline on suppressor cell function of asthmatic patients. Clin. Exp. Immunol. 61 (1985) 360 - 367.
  7. Dewey, A., et al., Colchicine as an oral corticosteroid sparing agent for asthma. Cochrane. Database. Syst. Rev. (2003) CD003273.
  8. Fish, J. E., et al., An evaluation of colchicine as an alternative to inhaled corticosteriods in moderate asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156 (1997) 1165 - 1171.
  9. Kelly, S. J., et al., Effects of colchicine on IgE-mediated early and late airway reactions. Chest 107 (1995) 985-991.
  10. Schwarz, Y. A., et al., A clinical and immunologic study of colchicine in asthma. J. Allergy. Clin. Immunol. 85 (1990) 578 - 582.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche und Dr. Martin Schulz
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

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