Azol-Antimykotikum Voriconazol |
 | 20.10.2003 00:00 Uhr |
Immer mehr Pilzspezies sind gegen bekannte Antimykotika unempfindlich. Mit Voriconazol (Vfend®) ist seit einem Jahr ein neuer Vertreter der bekannten Azol-Antimykotika verfügbar, der auch bei Fluconazol-Resistenzen wirksam ist. Wie Caspofungin (siehe PZ 42) kann er bei invasiver Aspergillose und Candidiasis eingesetzt werden.
*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke
Pilzinfektionen treten vor allem bei abwehrgeschwächten Patienten als opportunistische Infektion auf. Die Zahl dieser Infektionen ist in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich angestiegen. Zum einen hat sich die Intensivmedizin kontinuierlich verbessert, was zu einer vermehrten Behandlung von Krebspatienten mit intensiver Chemotherapie sowie einer Zunahme von Organtransplantationen inklusive der begleitenden immunsuppressiven Maßnahmen führt. Zum anderen ist die Zahl der Patienten mit erworbener Abwehrschwäche durch HIV angestiegen.
Von besonderer Bedeutung sind auf Grund ihrer Schwere die invasive Aspergillose und die disseminierte Candidiasis. Die oropharyngeale Candidiasis ist bei Aids-Patienten die häufigste Pilzinfektion und Resistenzen gegen Fluconazol sind bei diesen Erregern in zunehmendem Maße verbreitet. Voriconazol ist sowohl bei Fluconazol-resistenter Candidiasis und Aspergillose als auch bei Infektionen mit Scedosporium oder Fusarium wirksam. Auch Itraconazol- und Amphotericin-B-resistente Aspergillen sprechen auf Voriconazol an. Für die bislang praktisch keiner antimykotischen Behandlung zugänglichen Pilzinfektionen wie die invasive ZNS-Aspergillose steht mit der neuen Substanz erstmals eine wirksame Therapie zur Verfügung, da Voriconazol liquorgängig ist.
Chemische Klassifikation
Voriconazol stellt einen weiteren Vertreter der Azol-Antimykotika dar. Die Bezeichnung nach IUPAC lautet (αR, βS)- β-(2,4-Difluorphenyl)-5-fluor-β-methyl-α-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)pyrimidin-4-ethanol und die Summenformel C16H14F3N5O. Das Molekulargewicht beträgt 349,32 (1).
Indikationen und Anwendungen
Voriconazol ist zur Behandlung der invasiven Aspergillose zugelassen sowie zur Therapie von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candidainfektionen, einschließlich von Candida krusei hervorgerufener Infektionen. Weiterhin ist es zur Behandlung schwerer Pilzinfektionen durch Scedosporium- und Fusariumspezies indiziert. Voriconazol sollte in erster Linie bei immunschwachen Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.
Peroral sollten Voriconazol-Filmtabletten im Abstand von mindestens einer Stunde vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Zur Injektion wird die entsprechende Trockensubstanz aufgelöst und verdünnt, wobei Voriconazol nicht als Bolus injiziert werden darf. Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von ein bis zwei Stunden. Für die Dosierung gelten folgende Empfehlungen:
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden): intravenös 6 mg/kg Körpergewicht alle zwölf Stunden; oral bei Patienten ab 40 kg Körpergewicht 400 mg alle zwölf Stunden, bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht 200 mg alle zwölf Stunden.
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden): Intravenös: 4 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich; Oral: Patienten ab 40 kg Körpergewicht 200 mg zweimal täglich, Patienten unter 40 kg Körpergewicht 100 mg zweimal täglich.
Für Kinder von zwei bis zwölf Jahren gelten die gleichen intravenösen Dosierungen. Oral sollten als Anfangsdosis 6 mg/kg Körpergewicht alle zwölf Stunden und als Erhaltungsdosis 4 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich appliziert werden. Erfahrungen bei Kindern unter zwei Jahren liegen nicht vor.
Eine Dosisanpassung ist weder bei älteren Patienten noch bei Patienten mit leicht bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten mit akuter Leberfunktionsstörung erforderlich. Eine fortlaufende Kontrolle wird jedoch empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klassen A und B sollte die Erhaltungsdosis bei gleicher Anfangsdosis halbiert werden. Untersuchungen bei Klasse Child-Pugh-C liegen nicht vor (2).
Therapie systemischer Mykosen Zur Therapie systemischer Mykosen, insbesondere bei lebensbedrohlichen Infektionen, gilt Amphotericin-B (in liposomaler Galenik als Ambisome®) als Mittel der Wahl. Zu beachten ist allerdings seine Nephrotoxizität. Weiterhin bietet Flucytosin (Ancotil®) bei schwerer Kryptokokkose oder intracerebralen Candidosen oder Aspergillosen eine Therapieoption. Da eine Monotherapie mit Flucytosin zu rascher Resistenzentwicklung führt, wird Flucytosin nur in Kombination mit Amphotericin B empfohlen.
Fluconazol (zum Beispiel Diflucan®), Itraconazol (zum Beispiel Sempera®) und Voriconazol bilden die Gruppe der systemisch applizierbaren Azol-Antimykotika. Fluconazol wirkt nicht gegen Aspergillen. Mittel der ersten Wahl zur Therapie von Candidainfektionen bei HIV-Patienten sind systemisch applizierbare Azole.
Bei Patienten ohne Neutropenie ist Fluconazol bei weniger Nebenwirkungen dem Amphotericin B ebenbürtig. Bei neutropenischen Patienten ist der Einsatz zur Prophylaxe von Candidainfektionen möglich. Seit kurzem steht Caspofungin zur Therapie invasiver Candidiasis und zur Secondlinetherapie bei invasiven Aspergillosen zur Verfügung (3).
Wirkungen und Wirkmechanismus
Voriconazol wirkt wie alle Azol-Antimykotika fungistatisch, indem es die Biosynthese von Ergosterol hemmt, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Sein Wirkmechanismus beruht im Einzelnen auf der Hemmung der fungalen Cytochrom P450 abhängigen 14α-Steroldemethylierung (2,4). So greift Voriconazol an der Lanosteroldemethylase an, falsche Sterole lagern sich in die Membran ein und stören deren normale Funktion erheblich, insbesondere die Funktion membranständiger Enzyme. Dies gilt zum Beispiel für die Chitinsynthetase, die für Zellwachstum und Teilung von Pilzen unverzichtbar ist.
Einige Azole, so auch Voriconazol, wirken zusätzlich fungizid, da sie sich in die Zytoplasmamembran einlagern und deren Struktur so verändern, dass Zellbestandteile austreten können.
Voriconazol weist in vitro ein breites Wirkspektrum gegen Candidaspezies sowie gegen alle getesteten Aspergillusspezies auf. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber bisherigen Antimykotika nur bedingt empfindlich sind. Es ist liquorgängig und deswegen auch bei Mykosen des zentralen Nervensystems, insbesondere Aspergillosen, einsetzbar. Auch Itraconazol- und Amphotericin-B-restistente Aspergillen sprechen auf Voriconazol an.
Nebenwirkungen
Das Risikoprofil von Voriconazol wurde anhand von Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen bewertet. Die heterogene Population umfasste Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierte Patienten mit ösophagialer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenische Patienten mit Candidämie und Aspergillose sowie gesunde Probanden. Die Nebenwirkungen von Voriconazol sind Tabelle 1 zu entnehmen (2).
Tabelle 1: Nebenwirkungen von Voriconazol
Organsystem NebenwirkungHäufigkeit* Allgemeines Fieber, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen 5 Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, Reaktionen, Entzündungen an der Injektionsstelle, Gesichtsödem, Grippesymptome 4 allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Quincke-Ödem, Peritonitis 3 Atemwege Atemnotsyndrom, Lungenödem, Sinusitis 4 Bewegungsapparat Arthritis 3 Blut und Lymphgefäße Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Panzytopenie, Purpura 4 Lymphadenopathie, Agranulozytose, Eosinophilie, Verbrauchskoagulopathie, Myelosuppression 3 Lymphangiitis 2 Endokrine Störungen Nebennierenrindeninsuffizienz 3 Haut- und Hautanhangsgebilde Hautausschlag 5 Pruritus, makulopapulöser Hautausschlag, vermehrte Lichtempfindlichkeit, Alopezie, exfoliative Dermatitis 4 Arzneimittelexanthem, Ekzem, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria 3 Diskoider Lupus erythematodes, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse 2 Herz und Kreislauf Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis 4 Vorhofarrhythmien, Bradykardie, Synkope, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern 3 supraventrikuläre Tachykardie, kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenarrhythmie 2 Laborwerte klinisch signifikante Transaminasenerhöhungen 5 Magen-Darm-Trakt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall 5 erhöhte Leberwerte, Gelbsucht, Cheilitis, cholestatische Gelbsucht, Gastroenteritis 4 Cholecystitis, Gallensteine, Verstopfung, Duodenitis, Dyspepsie, Lebervergrößerung, Gingivitis, Glossitis, Hepatitis, Leberversagen, Pankreatitis, Zungenödem 3 pseudomembranöse Colitis, hepatisches Koma 2 Metabolismus und Ernährung periphere Ödeme 5 Hypokaliämie, Erhöhung der Kreatininspiegel, Hypoglykämie 4 Erhöhung der Harnstoff-/Stickstoffspiegel im Blut, Albuminurie, Hypercholesterinämie 3 Hyperthyreose, Hypothyreose 2 Nervensystem Benommensein, Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Tremor, Unruhe, Parästhesie 4 Ataxie, Hirnödem, Doppeltsehen, Hypoästhesie, Nystagmus, Schwindel 3 Guillain-Barré-Syndrom, okulogyre Krisen, Hypertonus, extrapyramidal-motorisches Syndrom 2 Sinnesorgane Sehstörungen 4 Blepharitis, optische Neuritis, Papillenödem, Skleritis, Geschmacksstörungen 3 Netzhautblutungen, Hornhauttrübungen, Nervus opticus Atrophie 2 Urogenitalsystem akutes Nierenversagen, Hämaturie 4 Nephritis 3 Nierentubulus, Nekrose 2* 1: sehr selten und Einzelfälle (< 0,01 Prozent); 2: selten (0,01 bis < 0,1 Prozent); 3: gelegentlich (0,1 bis < 1 Prozent); 4: häufig (1 bis < 10 Prozent); 5: sehr häufig (10 Prozent und mehr)
Kontraindikationen
Das Fertigarzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Voriconazol oder einem der sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Anwendung von CYP-3A4-Substraten wie zum Beispiel Chinidin ist kontraindiziert, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTC-Verlängerung und selten auch zu Torsades de Pointes führen können. Auch die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital ist kontraindiziert, da sie die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können. Mutterkornalkaloide wie Ergotamin und Dihydroergotamin, die ebenfalls CYP-3A4-Substrate sind, dürfen nicht zeitgleich angewandt werden, da es bei erhöhten Plasmakonzentrationen zu Ergotismus kommen kann. Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus kontraindiziert, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht. Voriconazol sollte bei Kindern unter zwei Jahren nicht angewandt werden.
Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin. Hinreichende Daten zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor. Voriconazol darf daher nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol wirksam verhüten. Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. So muss bei Beginn einer Behandlung abgestillt werden (2).
Wechselwirkungen
Voriconazol führt als Inhibitor von CYP 2C19 und CYP 3A4, ähnlich wie andere Azolantimykotika, zu zahlreichen Interaktionen mit weiteren Arzneistoffen. Klinisch relevante Wechselwirkungen, die sich meist nur auf kinetische Parameter der anderen Kombinationspartner auswirken, zeigt Tabelle 2 (2).
Tabelle 2: Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Voriconazol
ComedikationEffekt auf die ComedikationMaßnahmen Sirolimus
Pharmakokinetik
Der Metabolismus von Voriconazol unterliegt einer Sättigungs- und damit nicht linearen Kinetik. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosierungen werden Steady-state-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht, ohne Anfangsdosis, mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen überwiegend am sechsten Behandlungstag.
Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach ein bis zwei Stunden maximale Plasmakonzentrationen erzielt werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 Prozent. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduziert sich die Cmax und AUCt um 34 Prozent beziehungsweise 24 Prozent. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Wertes nicht beeinflusst. Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im steady state beträgt circa 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 58 Prozent.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol auch durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP 2C19, CYP 2C9 und CYP 3A4 metabolisiert wird. Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß. In-vivo-Studien ergaben, dass CYP 2C19 wesentlich am Metabolismus beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus, wobei in der weißen und schwarzen Bevölkerung die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 Prozent beträgt. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich vierfach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCt) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung.
Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72 Prozent der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei. Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2 Prozent der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg peroral etwa sechs Stunden. Auf Grund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann mit der terminalen Halbwertszeit die Kumulation beziehungsweise Elimination von Voriconazol nicht geschätzt werden (2).
Klinische Prüfung
In einer randomisierten unverblindeten Studie (5) wurde Voriconazol gegen Amphotericin-B-deoxycholat in der Therapie von Aspergillosen verglichen. Voriconazol wurde in zwei Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht am ersten Tag, dann 4 mg/kg zweimal täglich für mindestens sieben Tage intravenös, gefolgt von 200 mg per os zweimal täglich gegeben. Amphotericin B wurde intravenös mit 1 bis 1,5 mg/kg pro Tag appliziert. 144 Patienten mit Aspergillosen wurden in der Voriconazol-Gruppe und 133 in der Amphotericin-B-Gruppe behandelt. Nach zwölf Wochen sprachen 52,8 Prozent der Patienten in der Voriconazol-Gruppe komplett (20,8 Prozent) beziehungsweise partiell (31,9 Prozent) auf die Therapie an. In der Amphotericin-B-Gruppe wurde bei 31,6 Prozent ein komplettes (16,5 Prozent) oder partielles (15 Prozent) Ansprechen beobachtet. Die Überlebensrate nach zwölf Wochen betrug 70,8 Prozent in der Voriconazol-Gruppe und 57,9 Prozent in der Amphotericin-B-Gruppe. Die mit Voriconazol behandelten Patienten hatten signifikant weniger ernste unerwünschte Wirkungen, anhaltende Sehstörungen waren jedoch unter Voriconazol häufiger.
Bei Patienten mit invasiver Aspergillose führt die initiale Therapie mit Voriconazol zu einem besseren Ansprechen und einer verbesserten Überlebensrate bei geringeren schweren Nebenwirkungen als mit der Standardtherapie Amphotericin B. Voriconazol wurde bei ösophagialer Candidiasis immunsupprimierter Patienten mit Fluconazol verglichen (6) und dabei die Effektivität, Sicherheit und Verträglichkeit an 391 Patienten mit durch Biopsie gesicherter ösophagialer Candidiasis untersucht. Es wurden entweder zweimal täglich 200 mg Voriconazol oder Fluconazol mit einer Initialdosis von 400 mg am ersten Behandlungstag und 200 mg während der weiteren Behandlung gegeben. Bei 98,3 Prozent der Voriconazol- und 95,1 Prozent der Fluconazol-Patienten war die Therapie erfolgreich. In der Voriconazol-Gruppe wurden vor allem Sehstörungen als Nebenwirkungen beobachtet. Voriconazol erwies sich in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mindestens so effektiv in der Behandlung der ösophagialen Candidiasis bei immunsupprimierten Patienten wie Fluconazol.
Arzneimittelprofil Voriconazol ist der wirksame Bestandteil des Arzneimittels Vfend® 50 und 200 Filmtabletten und Vfend® 200 mg Pulver der Firma Pfizer Ltd., Kent, Großbritannien. Die Filmtabletten enthalten 50 oder 200 mg Voriconazol. Hilfsstoffe im Tablettenkern sind Lactosemonohydrat, vorverkleisterte Maisstärke, Crosscarmellose-Natrium, Povidon, Magnesiumstearat; im Filmüberzug Hypromellose-titandioxid (E 171), Lactosemonohydrat und Triacetin.
Vfend® 200 mg Pulver enthält 200 mg Voriconazol in einer Durchstechflasche. Das Pulver wird zusammen mit 19 ml Aqua ad iniectabilia geliefert. Die Rekonstitution des Pulvers mit dem Wasser liefert 20 ml der fertigen Lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml. Als Hilfsstoff ist Natrium-ß-cyclodextrin-sulfobutylether enthalten (2).
Wertende Zusammenfassung
Voriconazol ist ein Azolantimykotikum mit dem bekannten Wirkmechanismus einer Ergosterolbiosynthese-Hemmung. Es ist zur Behandlung der invasiven Aspergillose zugelassen. Außerdem dient es zur Therapie von schweren invasiven Candida-Infektionen und weiteren speziellen Pilzinfektionen. Da orale und parenterale Applikationsformen verfügbar sind, wird eine therapeutisch und ökonomisch sinnvolle Sequenztherapie ermöglicht. Effektivität und Nutzen-Risiko-Bewertung sind denen etablierter Antimykotika vergleichbar. In Studien traten häufig Sehstörungen auf. Zu beachten sind bei Comedikationen die zahlreichen Interaktionen durch die CYP-2C19- und -3A4-induktiven Effekte von Voriconazol. Voriconazol ist liquorgängig und deswegen auch bei Mykosen des zentralen Nervensystems, insbesondere Aspergillosen, einsetzbar. Auch Itraconazol- und Amphotericin-B-restistente Aspergillen sprechen auf Voriconazol an. Da Voriconazol außerdem auch bei Fluconazol-resistenten schweren invasiven Candidainfektionen noch wirksam ist, sollte Voriconazol bei lebensbedrohlichen Infektionen Patienten und nicht in der Routineanwendung zum Einsatz kommen.
Literatur
Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
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