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Glucansyntheseinhibitor Caspofungin

13.10.2003
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Arzneistoffprofil

Glucansyntheseinhibitor Caspofungin

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

Besonders bei Schwerstkranken stellen Mykosen häufig eine kritische Komplikation dar. Zudem nehmen Resistenzen gegen klassische Antimykotika zu. Die Entwicklung wirksamer Antimykotika mit möglichst neuen Wirkmechanismen wie bei Caspofungin ist deswegen von großer Bedeutung.

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Systemische Pilzinfektionen stellen eine große therapeutische Herausforderung dar. Betroffene Patienten sind häufig multimorbid oder weisen eine Immunsuppression auf. In Europa kommen insbesondere drei Mykosen als systemische Pilzinfektion vor: Candidiasis, Aspergillose und Kryptokokkose. Außerhalb Europas muss mit Histoplasmose, Kokzidiose oder Blastomykose als weiteren systemischen Mykosen gerechnet werden.

Fakultativ pathogene Pilze wie Candida und Aspergillus können so genannte opportunistische Infektionen bei Patienten mit geschwächtem Immunstatus verursachen. Besonders gefährdet sind Patienten mit Aids, Leukämie, malignem Lymphom, längerfristiger Corticosteroidtherapie, Zytostatikabehandlung oder Patienten unter Immunsuppression, etwa nach Transplantationen. Obligat pathogene Pilze wie Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma oder Coccidioides können auch bei immunkompetenten Patienten zur Erkrankung führen.

 

Mit Caspofungin (Cancidas®) steht in Deutschland seit Juli 2002 ein Antimykotikum aus der neuen Klasse der Glucansyntheseinhibitoren zur Therapie bei invasiver Aspergillose und Candidiasis zur Verfügung. Mit Voriconazol (Vfend®) ist ein neuer Vertreter der bekannten Azolantimykotika verfügbar, der auch bei Fluconazol-Resistenzen wirksam ist.

 

Soor und Sepsis durch Candida

Der wichtigste Erreger einer Candidose ist Candida albicans. Candida-Pilze finden sich in geringen Konzentrationen auch in der gesunden Bevölkerung und zwar zu 50 Prozent im Stuhl, 30 Prozent im Oropharynx, 25 Prozent im Vaginalabstrich und seltener auf der Haut, ohne allerdings Krankheitserscheinungen (Kolonisation) hervorzurufen.

Bei Patienten mit Abwehrschwäche kann es jedoch zu einer klinisch relevanten Candidainfektion kommen. Dabei unterscheidet man die mucocutane von der systemischen Candidiasis. Die häufigste mucocutane Form ist der Mundsoor. Außerdem kann ein Soor der Speiseröhre, eventuell einhergehend mit Dysphagie, auftreten - oft erstes Manifestationszeichen einer Aids-Erkrankung. Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Granulozytopenie oder längerer Antibiotikatherapie kann eine Candidainfektion in einer Sepsis oder disseminierenden viszeralen Candidiasis münden. Diese äußert sich in einem Befall der Nieren, des Augenhintergrunds, einer Endokarditis oder Pneumonie.

Aspergillen sind ubiquitär

Erreger einer Aspergillose ist meist Aspergillus fumigatus. Die Infektion erfolgt durch Inhalation der Sporen. Hauptreservoir sind gelagerte pflanzliche Materialien wie Heu, Korn oder Kompost. So kommt Aspergillus überall vor, auch in Blumenerde, weswegen Blumentöpfe nicht ins Krankenhaus und schon gar nicht in Krankenzimmer abwehrgeschwächter Patienten gehören.

Eine Aspergillose kann sich klinisch manifestieren als:

  • allergische bronchopulmonale Aspergillose, die sich in Asthma bronchiale oder exogen allergischer Alveolitis zeigt.
  • Aspergillom.
  • invasive pulmonale Aspergillose und Aspergillus-Pneumonie.
  • extrapulmonale Aspergillose, die sich als Keratitis, Otomykose, Sinusitis oder Endokarditis (insbesondere bei Patienten mit Herzklappenersatz) manifestiert.

Kryptokokken bei Aids-Patienten

Vor allem ein Hefepilz in Erde und Vogelmist, Cryptococcus neoformans, löst die Kryptokokkose aus. In den USA ist sie die vierthäufigste opportunistische Infektion bei Aids-Patienten. So leiden 5 Prozent der Aids-Patienten an dieser Pilzerkrankung mit Pneumonie, Meningitis oder Encephalitis. Bei ZNS-Befall ist die Prognose ohne Therapie infaust (1).

Chemische Klassifikation

Caspofungin ist der erste Vertreter aus der Gruppe der Echinocandine. Es ist ein semisynthetisches Derivat von Pneumocandin B0, das aus dem Pilz Glarea lozoyensis (benannt nach einem Fluss bei Madrid, an dem man den Pilz fand) isoliert wurde. Die Summenformel für Caspofungindiacetat lautet C56H96N10O19. Das Molekulargewicht ist 1214,62 (2, 3).

 

Arzneimittelprofil Caspofungin ist der wirksame Bestandteil des Arzneimittels Cancidas® der Firma MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar. Es steht als 50 mg und 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung. Eine Durchstechflasche enthält 50 mg respektive 70 mg Caspofungin, entsprechend 55,5 mg respektive 77,7 mg Caspofunginacetat. Als Hilfsstoffe sind Saccharose, Mannitol, Eisessig und Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes enthalten (4).

 

Indikationen und Anwendungen

Caspofungin ist zugelassen zur Behandlung von invasiver Candidiasis bei nicht neutropenischen erwachsenen Patienten sowie zur Behandlung von invasiven Aspergillosen bei erwachsenen Patienten, die auf eine Therapie mit Amphotericin-B-Lipidformulierung, Amphotericin B oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Von Nichtansprechen ist die Rede, wenn die Infektion fortschreitet oder sich nach vorangegangener mindestens siebentägiger antimykotischer Therapie in therapeutischer Dosierung nicht bessert.

Caspofungin wird langsam intravenös über circa eine Stunde infundiert. Es darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit diesen infundiert werden, da keine Daten zur Kompatibilität vorliegen. Keinesfalls dürfen Glucose-haltige Lösungen verwendet werden, da Caspofungin in diesen nicht stabil ist.

Die Therapie bei invasiver Candidiasis oder invasiver Aspergillose sollte mit einer Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg pro Tag fortgesetzt werden. Für Patienten mit einem Körpergewicht über 80 kg wird nach der Initialdosis von 70 mg eine Dosis von 70 mg Caspofungin pro Tag empfohlen. Klinik und mikrobielles Ansprechen bestimmen die Behandlungsdauer. Eine Umstellung auf perorale Antimykotika ist nach Abklingen der subjektiven und objektiven Symptome möglich.

Im Allgemeinen sollte die Therapie mindestens sieben Tage bei invasiver Aspergillose und 14 Tage bei invasiver Candidiasis nach Abklingen der Symptome beziehungsweise nach dem letzten positiven Kulturnachweis fortgesetzt werden. Für ältere Patienten liegen aus den derzeit eingeschränkten Therapieerfahrungen keine Anhaltspunkte für eine Dosisanpassung vor, bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7 bis 9) wird eine Dosis von 35 mg Caspofungin pro Tag mit einer Initialdosis von 70 mg empfohlen. Für Kinder liegen keine Therapieerfahrungen vor (4).

Wirkungen und Wirkmechanismus

Caspofungin, ein Echinocandin aus der Gruppe der Glucansyntheseinhibitoren, wirkt gegen Candida- und Aspergillus-Arten fungizid (4). Das Antimykotikum hemmt die Synthese des für die Zellwandsynthese verschiedener Pilze lebensnotwendige b-(1,3)-D-Glucan, das beim Menschen beziehungsweise in Säugetierzellen bislang nicht nachgewiesen werden konnte. Darauf soll die relativ gute Verträglichkeit von Caspofungin zurückzuführen sein.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden insgesamt 876 Patienten mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Caspofungin behandelt. Es wurden die in Tabelle 1 wiedergegebenen Nebenwirkungen beobachtet. Die Patienten litten größtenteils an erheblichen Grunderkrankungen, die mehrere Begleitmedikationen erforderten (4).

 

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Caspofungin

OrgansystemNebenwirkungHäufigkeit * Allgemeines Fieber 5   Schmerzen, Schüttelfrost, Komplikationen an der Infusionsvene 4   Schwellungen im Gesicht, Wärmegefühl oder Bronchospasmus, Anaphylaxie mit Dyspnoe, Stridor und sich verschlechterndem Hautausschlag (histamininduziert), Lungenödeme, Schocklunge (ARDS) und Infiltrate im Röntgenbild (bei Patienten mit invasiver Aspergillose) 1 Blut und Lymphgefäße Anämie, Phlebitis, Thrombophlebitis 4 Haut- und Hautanhangsgebilde Ausschlag, Pruritus 4 Laborwerte Anstieg: Erythrozyten im Urin, eosinophile Granulozyten, partielle Thromboplastinzeit, Eiweiß im Urin, Prothrombinzeit, Leukozyten im Urin, Leberenzymwerte, Serumkreatinin 4   Abfall: Serumalbumin, neutrophile Granulozyten, Thrombozyten, Serumproteine, Natriumspiegel, Calciumspiegel (auch Anstieg), Hämoglobin, Hämatokrit, Serumkalium 4 Magen-Darm-Trakt Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen 4 Nervensystem Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Flush 4

* 1: sehr selten und Einzelfälle (< 0,01 Prozent); 2: selten (0,01 bis < 0,1 Prozent); 3: gelegentlich (0,1 bis < 1 Prozent); 4: häufig (1 bis < 10 Prozent); 5: sehr häufig (10 Prozent und mehr)

 

Kontraindikationen

Eine Überempfindlichkeit gegenüber Caspofungin oder einem der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels Cancidas® stellt eine Kontraindikation dar. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Jedoch wird eine stärkere Exposition als bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz erwartet. Deswegen muss Caspofungin bei diesen Patienten unter Vorsicht angewandt werden.

Eine längere Therapiedauer als zwei Wochen scheint trotz begrenzter Erfahrungen ohne Einschränkung der Sicherheit möglich zu sein. Caspofungin sollte Patienten unter 18 Jahren nicht gegeben werden.

Erfahrungen zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht in ausreichendem Maße vor. Deswegen darf Caspofungin in der Schwangerschaft nur dann angewandt werden, wenn sein therapeutischer Einsatz unverzichtbar erscheint. Frauen, die mit Caspofungin behandelt werden, dürfen nicht stillen (4).

Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Cytochrom-P-450-Isoenzyme hemmt. In klinischen Studien induzierte Caspofungin des CYP-3A4-Metabolismus anderer Substanzen nicht. Caspofungin ist ferner kein Substrat für P-Glykoprotein (PGP) und ein nur schwaches Substrat für Cytochrom-P-450-Isoenzyme. Klinisch relevante Wechselwirkungen, die sich meist auf kinetische Parameter von Caspofungin auswirken, zeigt Tabelle 2 (4).

 

Tabelle 2: Klinisch relevante Wechselwirkungen auf Caspofungin

ComedikationEffektMaßnahmen Ciclosporin Caspofungin: AUC ­
Leberparameter ­ Gleichzeitige Anwendung nur soweit erwarteter Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Tacrolimus Tacrolimus: Cmin ¯ Blutspiegelkontrolle von Tacrolimus, ggf. Dosisanpassung. Rifampicin zu Beginn:
Caspofungin: AUC ­
Cmin ­ (um 170 Prozent)
nach 2 Wochen:
Caspofungin: AUC: kein Einfluss
Caspofungin: Cmin ­ (nur noch um 30 Prozent) Anfängliche Hemmung und anschließende Induktion von Transportproteinen vor allem zu Beginn der Kombination berücksichtigen. Efavirenz, Nevirapin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin Induktion von Stoffwechselenzymen Caspofungin: Initialdosis 70 mg, Erhaltungsdosis 70 mg

 

Pharmakokinetik

Die Verteilung von Caspofungin ins Gewebe erreicht 1,5 bis 2 Tage nach Verabreichung maximale Werte. Es liegt weitgehend an Albumin gebunden vor. Ein Großteil des Wirkstoffs wird ins Gewebe aufgenommen und von dort ohne Erreichen des Verteilungsgleichgewichtes eliminiert. Er wird spontan zu einer ringoffenen Verbindung zersetzt, Peptidhydrolyse und N-Acetylierung schließen sich an. Auch die Zwischenprodukte der Metabolisierung binden kovalent an Plasmaproteine.

Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10 bis 12 ml/min. Die Plasmakonzentration nimmt mehrphasig nach einstündigen intravenösen Einzelinfusionen ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alphaphase auf, gefolgt von einer Betaphase mit einer Halbwertszeit von neun bis elf Stunden. Die Halbwertszeit der Gammaphase beträgt 45 Stunden. Insgesamt wird Caspofungin langsam ausgeschieden, die terminale Halbwertszeit betrug nach Gabe von radioaktiv markierter Substanz 12 bis 15 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (circa 1,4 Prozent einer Dosis). Caspofungin zeigt eine fast lineare Pharmakokinetik, wobei es mit ansteigender Dosis zunehmend akkumuliert und die Zeit bis zum steady state dosisabhängig ist (4).

Klinische Prüfung

In einer doppelblinden Studie (5) wurde Caspofungin mit Amphotericin B (als Deoxycholat) in der Primärtherapie invasiver Candidiasis und in einer Subgruppe mit Candidämie verglichen. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, deren klinisches Bild für eine Infektion sprach und die positive Kulturen von Candidaspezies aus dem Blut oder anderer Stelle aufwiesen. Die Patienten wurden gemäß der Krankheitsschwere stratifiziert, wobei der Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE-2) Score und die An- oder Abwesenheit einer Neutropenie als Stratifizierungsparameter dienten.

Von 239 Patienten konnten 224 in einer modifizierten Intention-to-treat-Analyse ausgewertet werden. Die Therapie war bei 73,4 Prozent der Patienten mit Caspofungin und bei 61,7 Prozent der Patienten mit Amphotericin B erfolgreich. Caspofungin war damit in der Behandlung der invasiven Candidiasis mindestens so effektiv wie Amphotericin B. Auch bei Patienten mit Candidämie konnte Caspofungin im Vergleich mit Amphotericin B überzeugen, wobei 71,7 Prozent auf Caspofungin ansprachen und 62,8 Prozent auf Amphotericin B. In der Caspofungin-Gruppe wurden signifikant weniger Nebenwirkungen beobachtet.

In einer anderen doppelblinden Studie (6) wurde Caspofungin mit Fluconazol bei der Behandlung der ösophagialen Candidiasis verglichen. Unter einer Candidainfektion der Speiseröhre mit einhergehender Ösophagitis leiden häufig Patienten mit HIV-Infektion. Fluconazol gilt in dieser Indikation als Standardtherapie.

Die in diese Studie aufgenommenen Patienten, darunter 87 Prozent mit HIV-Infektion, wiesen Symptome einer Ösophagitis und endoskopisch diagnostizierte mucosale Plaques auf. Ferner wurde Candida aus ösophagialen Läsionen mikroskopisch nachgewiesen. Davon wurden 81 Patienten mit Caspofungin 50 mg und 94 mit Fluconazol 200 mg intravenös einmal täglich für 7 bis 21 Tage behandelt. Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Symptomrückgang und signifikanter endoskopischer Verbesserung fünf bis sieben Tage nach Absetzen der Therapie.

Die Auswertung erfolgte nach einer modifizierten Intention-to-treat-Analyse. 81 Prozent der Caspofungin-Gruppe und 85 Prozent der Fluconazol-Gruppe sprachen auf die Therapie an. Der Unterschied war allerdings nicht signifikant. Kein Patient in der Caspofungin-Gruppe zeigte eine schwerwiegende Nebenwirkung. In der Fluconazol-Gruppe musste die Therapie bei einem Patienten auf Grund unerwünschter Wirkungen abgebrochen werden. Vier Wochen nach Beendigung der Medikation konnte ein Wiederauftreten der Symptome noch bei 64 Patienten unter Caspofungin und 72 unter Fluconazol ausgewertet werden. Die Symptome traten bei 28 Prozent der Patienten unter Caspofungin und bei 17 Prozent unter Fluconazol wieder auf. Es ergab sich auch hier kein signifikanter Unterschied. Caspofungin erwies sich in dieser Studie an Patienten HIV und dokumentierter Candida-Ösophagitis als effektiv und ebenso verträglich wie Fluconazol.

 

Wertende Zusammenfassung Caspofungin ist ein Antimykotikum mit dem neuartigen Wirkmechanismus eines Glykansyntheseinhibitors zur Behandlung invasiver Aspergillosen und Candidosen. Effektivität und Nutzen-Risko-Bewertung sind denen etablierter Antimykotika mindestens ebenbürtig. Um den therapeutischen Nutzen von Caspofungin lange zu erhalten und Resistenzbildungen möglichst zu vermeiden, sollte die Anwendung speziellen, anders nicht therapierbaren Fällen vorbehalten bleiben. Caspofungin stellt einen großen therapeutischen Fortschritt bei lebensbedrohlichen Infektionen dar, insbesondere bei schweren Systemmykosen immunsupprimierter Patienten, bei denen Resistenzen gegen die systemischen Standardantimykotika aus der Polyengruppe wie Amphotericin B beziehungsweise der Azole (zum Beispiel Itraconazol, Fluconazol) vorliegen oder diese aus anderen Gründen kontraindiziert oder nicht ausreichend wirksam sind. Caspofungin ist vergleichsweise gut verträglich.

 

Literatur

  1. Herold, G., Innere Medizin. Eigenverlag, Köln 2003.
  2. ABDATA, Pharmazeutische Stoffliste. Eschborn 2002.
  3. Heinzl, S., Caspofungin bei Candida- und Aspergillusinfektionen, Arzneimittelther. 21, Supplement 69 (2003) 1 - 4.
  4. Cancidas® Fachinformation (SPC), MSD, Stand März 2003.
  5. Mora-Duarte, J., et al., Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N. Engl. J. Med. 347 (2002) 2020 - 2029.
  6. Villanueva, A., et al., A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am. J. Med. 113 (2002) 294 - 299.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
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