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Facts or fantasy: Erwartungen an große Forschungsprojekte

16.10.2000  00:00 Uhr

DPHG-JAHRESKONGRESS

Facts or fantasy: Erwartungen an große Forschungsprojekte

von Brigitte M. Gensthaler, Münster

Welche Ergebnisse haben wichtige Projekte der pharmazeutischen Forschung erbracht? Haben sich die Hoffnungen auf bessere Arzneistoffe oder Arzneiformen erfüllt? Mit Visionen und Realitäten setzten sich Wissenschaftler bei der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft vom 4. bis 7. Oktober kritisch auseinander.

Unter dem Tagungsmotto „Bilanz 2000„ hatte Tagungspräsident Professor Dr. Rüdiger Gröning fünf Referenten nach Münster eingeladen, die kritische Rückschau auf große Forschungsprojekte ihres Fachgebietes hielten.

Nanopartikel: nicht alle Erwartungen erfüllt

Streng ging Professor Dr. Kirsten Westesen aus Jena mit Nanopartikeln ins Gericht, an die große Hoffnungen als Trägersysteme geknüpft wurden. Bislang sind nur einfache Formulierungen in wenigen Handelspräparaten auf dem Markt verfügbar, zum Beispiel Mizellen, Mischmizellen, Lipoplexe, Novasomen oder Emulsionen. Sie werden vor allem dermal oder parenteral appliziert.

Nanopartikuläre Systeme sind ausschließlich über die Teilchengröße definiert und können sich daher in ihren Materialeigenschaften deutlich unterscheiden. Dennoch ist mit der Kleinheit der Partikel ein Quantensprung in den Materialeigenschaften verbunden, sagte die Technologin. Sie stellte Lipid-Carrier, zum Beispiel Nanosuspensionen und Emulsionen aus unterkühlten Schmelzen, sowie den neuen Ansatz der nanopartikulären Arzneistoffe vor.

Welche Effekte erhofft man sich von Nanopartikeln? Sie sollen wasserunlösliche Wirkstoffe solubilisieren und damit für die Therapie verfügbar machen, Nebenwirkungen von Arzneistoffen reduzieren, die Stabilität von Wirkstoffen während der Lagerung und im biologischen Milieu erhöhen, die Wirkstoff-Freisetzung kontrolliert verzögern und drug targeting ermöglichen. Fast alle Carriersysteme (Polymer-haltig oder -frei, dann auf Lipidbasis) sind geeignet als Träger für schwerlösliche, lipophile Arzneistoffe. Für wasserlösliche Stoffe sind dagegen nur Systeme geeignet, die polare Anteile haben.

Die herkömmlichen kolloidalen Trägersysteme auf Polymerbasis haben gewisse Nachteile, zum Beispiel durch Kumulation im Körper oder bedenkliche Abbauprodukte. Träger auf Lipidbasis weisen eine geringe Reproduzierbarkeit und Lagerstabilität auf. Die Einarbeitung eines Wirkstoffes kann die Stabilität gefährden; außerdem ist die Beladungskapazität der Carrier gering und drug targeting kaum oder nicht möglich.

Ein alt bekannter Ansatz zur Herstellung kolloidaler Lipidsuspensionen ist die Emulgierung von Lipidschmelzen in wässrigem Milieu. Dabei geht die Emulsion in eine Nanosuspension über, die allerdings, so Westesen, wesentlich schwieriger zu stabilisieren ist. Weiteres Problem: Aus der heißen kolloidalen Schmelze können beim Abkühlen Systeme mit sehr unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften entstehen, die überdies schlechte Trägereigenschaften haben. Wenn die Nanosuspensionen hoch beladen werden, wird der Wirkstoff laut Westesen oft nicht in die Matrix eingebaut, sondern bleibt am Lipid haften.

Warum also nicht auf den Träger verzichten und den Wirkstoff selbst auf Nanopartikel-Größe bringen? Dieser Ansatz wird industriell mit viel Einsatz verfolgt. Mögliche Herstellverfahren sind Präzipitation, Perlmahlung, Kalt- oder Schmelzhomogenisierung. Wie Westesen mit aufwändigen physiko-chemischen Messmethoden zeigen konnte, beeinflusst der Herstellprozess die Produkteigenschaften. Das Ziel einer Nanosuspension wird nicht immer erreicht, merkte die Technologin am Beispiel eines Kalthomogenisats kritisch an. Abschließend stellte sie die Verarbeitung des praktisch unlöslichen Coenzyms Q 10 via Schmelzemulgierung vor. Die Arzneistoffemulsion aus einer unterkühlten Schmelze enthält keine aggressiven Tensidzusätze, insgesamt nur wenig Emulgator, hat eine hohe Beladungskapazität und Lagerstabilität. Ein Ausnahmesystem, so Westesen.

Synthese am Hochleistungsrechner

Wirkstoffmoleküle passgenau zum Rezeptor entwerfen, ohne je ein Labor zu betreten – das ist die Spezialität von Professor Dr. Hans-Dieter Höltje aus Düsseldorf. Vieles, was vor 15 oder 20 Jahren noch undenkbar war, gelingt heute mit Computer Aided Drug Design: CADD.

Vor 25 Jahren habe er sich mit der Struktur des aktiven Zentrums der Acetylcholinesterase beschäftigt, blickte Höltje zurück. Aus den berechneten Wechselwirkungsenergien habe er geschlossen, dass das Substrat nicht über ionischen Wechselwirkungen, sondern über Kation-p-Wechselwirkungen im aktiven Zentrum gebunden wird. Der Abstand von einem aromatischen Zentrum in der Esterase zum protonierten Stickstoff des Acetylcholins sollte 5 bis 5,7 Å betragen. Die Röntgenstrukturanalyse, die vor wenigen Jahren gelungen ist, beweist beide Postulate.

Wie effektiv ist Drug design, wenn das Zielmolekül (Target) bekannt ist? Prominent geworden ist der HIV-Protease-Hemmer Saquinavir. Die Röntgenstruktur der HIV-Protease, einer Aspartylprotease, zeigt ein Dimer, dessen aktives Zentrum komplett symmetrisch aufgebaut ist. Die Berechnung der Wechselwirkungen zwischen den hydrophoben Aminosäuren im aktiven Zentrum mit möglichen Bindungspartnern führte zum passgenauen Inhibitor.

Ein aktuelles Beispiel ist Zanamivir, ein Hemmstoff des Enzyms Neuraminidase. Der Arzneistoff ähnelt dem natürlichen Substrat Sialinsäure. Der Guanidinorest im Zanamivir, der anstelle einer Hydroxylgruppe eingebaut ist, sorgt für die Verdrängung der Sialinsäure und eine feste Bindung des Arzneistoffs im aktiven Zentrum. Oseltamivir ist deutlich lipophiler als Zanamivir und kann daher auch peroral gegeben werden.

Schwieriger ist es, wenn das Target unbekannt ist. Dann behilft man sich mit Pseudorezeptormodellen – gelungen zum Beispiel bei der Entwicklung von ACE-Inhibitoren oder 5-HT2A-Antagonisten – oder quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (QSAR). Höltje erklärte dies am Beispiel von Bradykinin-B2-Rezeptorantagonisten. Mit einem „Trainingssatz„ von 28 nicht-peptidischen Antagonisten habe er ein Modell eines Zielmoleküls entwickelt, das dann mit 12 weiteren Antagonisten getestet wird. Je genauer die Wirksamkeit der Testsubstanzen vorhergesagt werden kann, umso besser ist das Modell.

In einem neuen Ansatz hat die Forschergruppe um Höltje eine Phospholipidmembran am Computer entwickelt. 128 Dipalmitoylphosphocholin- und 2943 Wassermoleküle ahmen die natürliche Membran nach. Damit kann man die Verteilung von hydrophilen und lipophilen Stoffen in der Membran über viele Picosekunden hinweg verfolgen, zeigte Höltje am Beispiel der Dihydropyridine Lacidipin, Amlodipin und Nilvadipin. Im nächsten Schritt werden weitere Moleküle wie Cholesterol oder Sphingolipide in die virtuelle Membran eingebaut. Hochleistungsrechner und ein ausgesprochen spezialisiertes Know-how des Forschers optimieren die Arzneistoffentwicklung am Computer immer weiter. Top

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