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Handschuhe halten Zytostatika ab

04.08.2003
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Handschuhe halten Zytostatika ab

von Michael Klein, Nadine Hanke und Gerhard Carstens, Hannover

Bei zytostatisch wirkenden Stoffen birgt schon ein einzelnes Molekül das Risiko unerwünschter Wirkungen, es existieren keine Schwellenwerte. Daher dürfen Schutzhandschuhe nicht permeabel für diese Substanzen sein, entsprechende Kontrolluntersuchungen kamen bislang jedoch zu kurz.

Seit Mitte des vergangenen Jahrhunderts verbessern Zytostatika die Therapie von Krebserkrankungen, indem sie wesentliche Schritte des Zellzyklus hemmen. Sie schädigen jedoch nicht nur entartete, sondern auch gesunde Zellen, weswegen diese Arzneistoffe auch der Gefahrstoffverordnung unterliegen.

Eine persönliche Schutzausrüstung, vor allem geeignete Handschuhe, sollen einen unbeabsichtigten Kontakt beim Umgang mit Zytostatika verhindern (1,2). In der frühen Literatur wird häufig PVC als Material empfohlen (2,3), das sich aber in der Praxis als unbrauchbar erwies. Alle Empfehlungen für PVC stützen sich auf eine dänische Untersuchung (3), in der Handschuhe auf ihre Eignung zum Auftragen von Mustargen auf die Haut geprüft worden sind. Kriterien wie Tastgefühl und Griffsicherheit spielten dabei keine Rolle.

Heute schreibt die Technische Regel Gefahrstoffe (TRGS) als persönliche Schutzausrüstung unter anderem „Schutzhandschuhe gegebenenfalls mit Stulpen“ vor (4). Die Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege empfiehlt in dem aktuellen Merkblatt „Sichere Handhabung von Zytostatika“ zur Auswahl von geeigneten Handschuhen Naturlatex, PVC oder Kunststoff. Die Handschuhe sollen die Qualitätsanforderungen an die europäische Norm DIN EN 374 erfüllen, doppelte Wandstärke im Fingerbereich aufweisen und eingefärbt sein (5). Eine dunkle Farbe ermöglicht es, Fehler im Material, Löcher und Einrisse leichter zu erkennen.

Wenig relevant scheint hingegen die doppelte Wandstärke im Fingerbereich. Fingerspitzen sind keineswegs überproportional kontaminationsgefährdet, und der im Merkblatt genannte Abrieb dürfte bei der empfohlenen Tragedauer von 30 Minuten auch keine Rolle spielen. Überdies weisen Handschuhe, die im üblichen Tauchverfahren hergestellt werden, regelmäßig an den Fingerspitzen die höchste und am oberen Ende des Stulpens die geringste Wandstärke auf (6,7,8).

 

Die DIN EN 374 beschreibt Verfahren zur Bestimmung des Widerstandes gegen Penetration und Permeation, doch erlauben die Ergebnisse einer Untersuchung nach dieser Norm nur einen relativen Vergleich (9). Für die Auswahl eines geeigneten Handschuhs ist es erforderlich zu wissen, welcher Handschuh nach den vorgegebenen Kriterien vor welchem Zytostatikum schützt.

 

Gleiches Material bedingt nicht zwingend gleichen Schutz. Auch Handschuhe aus dem gleichen Material können unterschiedlich permeabel für Zytostatika sein (6-8,10-15,17,18,20). Neben der Materialstärke beeinflussen Herstellungsverfahren sowie Hilfsstoffe bei der Produktion die Schutzwirkung. Zudem modifizieren je nach Hersteller unterschiedliche Prozesse die Handschuhoberflächen: Die Innenfläche muss so präpariert werden, dass das Anziehen erleichtert ist, die Außenfläche, besonders im Fingerbereich sollte einen sicheren Griff erlauben. Ebenso wirken sich verschiedene Beschichtungen und Texturen auf den Permeationsschutz aus.

Keine klaren Angaben

Die Rote Liste 2003 führt etwa 50 chemisch definierte Arzneistoffe der Gruppe Zytostatika und andere antineoplastische Mittel mit über 100 Handelsnamen. Es erscheint unwahrscheinlich, dass ein Handschuhhersteller alle auf dem Markt befindlichen Zytostatika in Permeationstests untersucht hat.

Zudem können Ergebnisse von Permeationstests mit einem Zytostatikum nicht oder nur bedingt auf andere Präparate mit dem gleichen Wirkstoff übertragen werden, da Zusatzstoffe das Permeationsvermögen beeinflussen können. Somit sollte der jeweilige Zytostatikumhersteller über geeignete persönliche Schutzausrüstung, insbesondere Handschuhe, zum Umgang mit seinem Zytostatikum informieren.

Dazu führte die Deutsche Gesellschaft für Onkologische Pharmazie eine entsprechende Umfrage bei deutschen Zytostatikaherstellern durch. Da diese keine nachweislich geeigneten Handschuhe empfehlen konnten, wurde die folgende Studie zur Permeation von Zytostatika durch verschiedene Schutzhandschuhe entwickelt.

Suche nach geeigneten Handschuhen

Neun antineoplastische Medikamente der Firma OncoHexal wurden in die Untersuchung einbezogen (Tabelle 1). Die Zubereitungen enthielten jeweils einen Wirkstoff, wobei Trockensubstanzen entsprechend den Herstellerangaben mit dem beiliegenden Lösungsmittel oder Wasser versetzt wurden. Die Lösungen in der Prüfzelle wiesen die höchste zu handhabende Konzentration des jeweiligen Zytostatikums auf.

 

Tabelle 1: Wirkstoffe und Zubereitungen

WirkstoffZubereitung Bleomycinsulfat Bleomycin Hexal Carboplatin Carboplatin 150 Hexal Cisplatin Cisplatin 10 Hexal Doxorubicin-hydrochlorid Doxorubicin 10 Hexal 5-Fluorouracil 5-FU Hexal; 500 mg Lösung Methotrexat-Dinatrium MTX 500 Hexal PI Mitomycin Mitomycin 10 Hexal Vinblastinsulfat Vinblastin 10 Hexal Vincristinsulfat Vincristinsulfat 2 mg; Hexal

 

14 Typen von Einmalhandschuhen von sechs verschiedenen Herstellern wurden auf ihre Durchlässigkeit gegenüber den Zytostatika geprüft. Die zum Teil sterilen Handschuhe bestanden aus Latex, Nitril oder Neopren (Tabelle 2). Die Testproben stammten jeweils aus dem Stulpenbereich, da auf Grund des Herstellungsverfahrens (Tauchverfahren) in diesem Abschnitt die geringste Materialstärke vorliegt. Bis auf ein Modell handelte es sich bei allen Handschuhen um einlagige Materialien.

 

Tabelle 2: Verwendete Handschuhe

Hersteller Handschuhtyp Handschuhe aus Latex  Ansell Medical Gammex PF Berner International Zytostatika-Schutzhandschuh Z+ Plus Berner International Zytostatika-Schutzhandschuh Z+ Plus Codan Chemoprotect Codan Chemoprotect Kimberly-Clark Safeskin Sterile Critical Regent Medical Biogel Diagnostic Regent Medical Biogel Indicator Regent Medical Biogel M Handschuhe aus Neopren   Ansell Medical Derma Prene Regent Medical Biogel Skinsense N Universal Handschuhe aus Nitril   Ansell Medical NitraTex Kächele-Cama Dermatril Kimberly-Clark Safeskin Hypoclean Critical

 

Die Wirkstoff-Permeation wurde bei Zimmertemperatur (22,3 ± 1,9°C) mithilfe einer zweikammerigen Testapparatur gemessen. Ihr Aufbau entsprach prinzipiell den in den Europäischen Normen DIN EN 369 und DIN EN 374 beschriebenen Prüfzellen (9,21). Durch eine vereinfachte Anordnung konnten die Volumina der eingesetzten toxischen Lösungen jedoch deutlich reduziert werden.

Die erste Kammer (Donorkammer) beinhaltete die jeweilige Zytostatikalösung. Sie bestand aus einem Glasrohr, das einseitig durch die Handschuhprobe verschlossen war. Diese wurde mit einem lösungsmittelfreien Cyanacrylatkleber spannungslos fixiert, wobei die Handschuhaußenseite nach Innen wies.

Die zweite Kammer (Akzeptorkammer) enthielt 25 ml destilliertes Wasser und nahm das permeierte Zytostatikum auf. Zum Konzentrationsausgleich wurde das Sammelmedium während der Untersuchung ständig gerührt.

Während der Prüfung tauchte die mit 1,5 ml der Arzneimittelzubereitung befüllte Donorkammer in das Sammelmedium ein. Aus diesem wurden nach 30, 60 und 180 Minuten Proben zu je 2 ml entnommen, spektralphotometrisch analysiert und durch frisches Sammelmedium ersetzt. Die Nachweisgrenzen der Wirkstoffe lagen zwischen 0,04 und 0,95 µg/ml. Jeder Handschuhtyp wurde dreimal geprüft, wobei die Proben aus unterschiedlichen Handschuhen stammten. Parallel wurden Referenzansätze gemessen, in denen das Donormedium alle photometrisch wirksamen Substanzen bis auf das Zytostatikum selbst enthielt. Auf diese Weise konnten Störeinflüsse durch Begleitstoffe oder freigesetzte Bestandteile des Handschuhmaterials berücksichtigt werden.

Da die Wirkstoffkonzentrationen im Sammelmedium eng an die gewählten experimentellen Bedingungen (Zeit, Volumina, Permeationsfläche) gebunden sind, eignen sie sich nur eingeschränkt zum Vergleich mit anderen Untersuchungen. Sinnvoller ist es daher, sie in allgemeingültigere Permeationsraten umzurechnen. Dies lieferte die Permeationsraten des Zytostatikums für jedes Beobachtungsintervall (0 bis 30 min; 30 bis 60 min; 60 bis 180 min). Gemittelt ergaben die Werte für den gesamten Untersuchungszeitraum (0 bis 180 min) eine mittlere Permeationsrate.

Einheitliche Ergebnisse

Die mittleren Permeationsraten aller aktiver Wirkstoffe lagen unterhalb von 0,1 µg/min/cm2. In den meisten Fällen konnte kein Durchdringen festgestellt werden. Ebenso wie die mittleren Permeationsraten wiesen auch die Permeationsraten für die betrachteten Einzel-Zeitintervalle nur niedrige Zahlenwerte auf (< 0,25 µg/min/cm2). Bei keiner der untersuchten Handschuh-Zytostatikum-Kombinationen wurde somit innerhalb der Prüfungsdauer der Grenzwert der Europäischen Normen zur Charakterisierung der so genannten „Durchbruchszeit“ (1 µg/min/cm2) überschritten.

Diskussion und Folgerungen

Die in diese Studie einbezogenen antineoplastischen Wirkstoffe weisen sehr unterschiedliche chemisch-physikalischen Eigenschaften auf. Als besonders wichtige Parameter für das Permeationsverhalten gelten die Teilchengröße (Molmasse) und die Hydro- beziehungsweise Lipophilie der Substanzen. Es ist anzunehmen, dass kleine, leicht fettlösliche Moleküle das Handschuhmaterial leichter durchdringen als große Teilchen mit einer ausgeprägten Affinität zu Wasser. Die Größen-Bandbreite der untersuchten Substanzen umfasst mehr als eine Zehnerpotenz. Sie reicht von Molekülen mit geringer Masse wie 5-Fluorouracil (130,1 g/mol) bis zu ausgesprochen großen Wirkstoffteilchen wie Bleomycinsulfat (circa 1500 g/mol).

Alle neun Wirkstoffe werden in wässriger Lösung zubereitet. Der Grad der Wasserlöslichkeit ist jedoch unterschiedlich und hängt zum Teil vom pH-Wert ab.

Die getesteten Handschuhe decken einen Großteil der auf dem Markt befindlichen Grundmaterialien ab. Zwar sind – auf Grund des günstigeren Preises und der guten taktilen Eigenschaften – Handschuhe aus Latex nach wie vor am weitesten verbreitet, erfordern aber wegen zunehmender Sensibilisierung („Latex-Allergie“) Alternativen.

Bei der Vielzahl von Einflussmöglichkeiten erscheinen die einheitlichen Ergebnisse überraschend. Keines der untersuchten Zytostatika zeigte innerhalb des dreistündigen Untersuchungszeitraums eine nennenswerte Permeation. Da Schutzhandschuhe regelmäßig alle 30 Minuten gewechselt werden sollten (5), wurde nicht länger geprüft. Alle Handschuhtypen bieten somit unter Berücksichtigung der Normen DIN EN 369 und DIN EN 374 einen hinreichenden Schutz. Da auch im letzten Untersuchungsintervall (mittlere Testdauer: 120 min) kein Durchbruch der Zytostatika festgestellt werden konnte, lässt sich allen Handschuhtypen ein Schutzindex von mindestens Klasse 4 nach DIN EN 374 zuordnen. Sie gelten damit als beständig gegenüber den getesteten Substanzen.

Vorsicht beim Generalisieren

Trotz des einheitlichen Resultats sollte die nachgewiesene Schutzwirkung nicht auf andere Zubereitungen mit gleichen oder auch neuen Wirkstoffen übertragen werden. Denn einerseits wird das Durchdringungspotenzial nicht allein durch Größe und Lipophilie der Wirkstoffmoleküle sondern durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener chemisch-physikalischer Eigenschaften bestimmt. Andererseits können Begleitsubstanzen wie Konservierungsstoffe und Lösungsvermittler die Permeation des Wirkstoffs verändern. So erhöhte Benzylalkohol in vorausgegangenen Untersuchungen mit einem Vincristin-Präparat die Permeation, indem es als Schlepper wirkte oder das Handschuhmaterial schädigte.

Auch auf andere Handschuhtypen können die Ergebnisse nicht einfach übertragen werden. Hier zeigt die Literatur, dass – bei gleichem Grundmaterial – sich die Schutzwirkung unterscheiden kann. Dies ist auf das Produktionsverfahren oder eine Behandlung der Handschuh-Oberfläche zurückzuführen. Die individuelle Untersuchung verschiedener Substanz-Handschuh-Kombinationen scheint daher zum gegenwärtigen Zeitpunkt die einzige Möglichkeit zu sein, verlässliche Aussagen zum Durchdringungsverhalten zu bekommen.

Obwohl die untersuchten Handschuhtypen einen guten Schutz vor unbeabsichtigter Kontamination bieten, ergeben sich daher für die Praxis mehrere Forderungen. Der Apotheker sollte vom Zytostatikahersteller Auskunft über geeignete Schutzhandschuhe einfordern. Studien mit vollständigen Angaben zum Prüfverfahren stellen dabei die aussagekräftigste Informationsquelle dar. Da die am Markt befindlichen Handschuhtypen ständig wechseln, ist es zudem wichtig, die in den Studien angegeben Spezifikation auf ihre Aktualität zu überprüfen.

 

Literatur bei den Verfassern

 

Für die Verfasser:
Gerhard Carstens
Sankt Bernhard Apotheke
Hildesheimer Straße 240
30519 Hannover
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