Pharmazeutische Zeitung online

Welches Gerät eignet sich für die Praxis?

21.07.2003  00:00 Uhr

Schmelzpunktbestimmung

Welches Gerät eignet sich für die Praxis?

von Karsten Albert, Eschborn

Die Schmelztemperatur ist eine charakteristische Stoffkonstante, die im Arzneibuch zum Nachweis der Identität häufig herangezogen wird. Im Rahmen einer vergleichenden Reihenuntersuchung wurden die wichtigsten Schmelztemperaturbestimmungsgeräte des deutschen Marktes auf ihr Eignung für die Apothekenpraxis geprüft.

Von den Untersuchungen zur Qualität von Ausgangsstoffen in der Apotheke sind die Prüfungen auf Identität mit Abstand die wichtigsten, da bei eventuellen Verwechslungen große Gefahren für die Gesundheit der Patienten resultieren können. Aus diesem Grund schreibt die Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) in § 6 auch zwingend vor, dass in der Apotheke bei jedem Bezug von Ausgangsstoffen die Identität nachzuweisen ist. Die Bestimmung der Schmelztemperatur ist hier von großer Bedeutung. Sie wird in etwa einem Viertel aller Monographien des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur. 4.00 und Nachträge), des Deutschen Arzneibuches (DAB 2002) und des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) als Teil der Prüfung auf Identität oder als Eigenschaft aufgeführt.

Für die Qualitätsbewertung eines Geräts zur Bestimmung der Schmelztemperatur ist von entscheidender Bedeutung, ob die Messergebnisse richtig und präzise sind. Diese beiden Parameter wurden deshalb mit Hilfe von Schmelzpunkt-Referenzsubstanzen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) hauptsächlich untersucht. Dabei wurden Verfahren angewendet, die sich bei einer ähnlichen Reihenuntersuchung aus dem Jahre 1994 bewährt hatten . Außerdem wurde geprüft, wie sich die Geräte für Routinemessungen im Apothekenlaboratorium eignen. Zur Klärung dieser Frage wurden die Schmelz- und Zersetzungstemperaturen von neun Arzneistoffen sowie Mischschmelzpunkte unter den Bedingungen der Apothekenpraxis bestimmt. Um die Alltagstauglichkeit der Geräte beurteilen zu können, wurden bewusst Substanzen ausgewählt, bei denen aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften (Farbe, Zersetzungsschmelzpunkt) mit Problemen bei der Erkennung der Schmelz- beziehungsweise der Zersetzungstemperatur zu rechnen war. Grundlage aller Messungen und der vergleichenden Bewertung war die allgemeine Monographie „Schmelztemperatur – Kapillarmethode“ (2.2.14) der Ph. Eur. 4.00. Soweit nicht anders angegeben, wurden die Geräte für die Messungen mit der vom Hersteller vorgesehenen Kalibrierung verwendet.

Untersuchte Gerätetypen

In die Untersuchung wurden acht Geräte einbezogen, darunter drei Vollautomaten und drei Halbautomaten; zwei Apparate können sowohl vollautomatisch als auch halbautomatisch arbeiten. Die wichtigsten technischen Daten sind in der Tabelle enthalten.

Vollautomaten sind dadurch gekennzeichnet, dass die Probe nach einem vorgewählten Temperaturprogramm erhitzt wird und die Schmelztemperatur von einem opto-elektronischen System selbstständig gemessen wird. Das Kernstück dieser Vorrichtung ist eine Photozelle, die während der Aufheizphase ständig die Lichtdurchlässigkeit der Probe misst. Steigt bei einer bestimmten Temperatur die Durchlässigkeit stark an, gilt die Probe als geschmolzen, und der Messwert wird als Schmelztemperatur registriert. Halbautomaten erhitzen die Probe genauso wie die Vollautomaten nach einem festgelegten Temperaturprogramm, die Schmelztemperatur wird dagegen vom Laboranten mit Hilfe einer Lupe oder eines Videosystems visuell ermittelt.

Vor- und Nachteile

Ein grundsätzlicher Vorteil der Vollautomaten besteht darin, dass der Prüfer während der Untersuchung nicht ständig zur Beobachtung an das Gerät gebunden ist. Nach der Probenvorbereitung ist der Mitarbeiter für andere Tätigkeiten frei und liest später das Ergebnis ab. Die Bedienung der Halbautomaten ist mit einem höheren Zeitaufwand verbunden, denn sie erfordern während des Schmelzvorgangs die ständige Beobachtung durch den Laboranten. Von Vorteil ist jedoch, dass während des Schmelzens eintretende Veränderungen der Probe (Sintern, Lösen von der Kapillarwand, Verfärbungen, Zersetzungen) erkannt und zur späteren Auswertung des Versuchs protokolliert werden können. Aus diesem Grund können zwei der geprüften Geräte nicht nur vollautomatisch, sondern auch halbautomatisch arbeiten.

Zusammenfassende Bewertung

B-545

Der Büchi Melting Point B-545 ist ein Schmelzpunktbestimmungsgerät, das hinsichtlich seiner Ausstattung keine Wünsche offen lässt. Es gestattet zeitsparende vollautomatische Messungen oder auch halbautomatische Bestimmungen, die bei speziellen Fragestellungen vorteilhaft sein können. Das kompakte Gerät ist sorgfältig verarbeitet und trägt auf der Frontseite wenige, logisch angeordnete, gut fühlbare Bedienungstasten. Außerdem liegt dort eine große, gut beleuchtete Lupe zur Beobachtung von maximal drei Proben. Auf der Geräteoberseite befinden sich sehr praktische Ablagemöglichkeiten für neue und gebrauchte Schmelzpunktröhrchen. Zur noch einfacheren Bedienung und zu Dokumentationszwecken können eine Tastatur, diverse Drucker oder auch ein Rechner angeschlossen werden. Weiterhin ist Zubehör für die Bestimmung von Siedepunkten erhältlich. Sollen alle Möglichkeiten des Gerätes genutzt werden, erfordert es eine längere Einarbeitungszeit, die jedoch durch die ausführliche Bedienungsanleitung erleichtert wird.

Der B-545 meisterte alle Prüfpunkte ohne Schwächen: Präzision und Richtigkeit waren gut bis sehr gut, die Messungen der Problemsubstanzen verliefen im voll- und halbautomatischen Modus überzeugend. Besonders hervorzuheben sind die zahlreichen Möglichkeiten der Programmierung (zum Beispiel Messung im Pharmakopöe-Modus, Aufnahme von Schmelzkurven) und die ausführliche Anleitung zur Kalibrierung. Aufgrund der umfangreichen Ausstattung und nicht zuletzt auch des Preises ist der B-545 in erster Linie ein sehr empfehlenswertes Schmelzpunktbestimmungsgerät für industrielle und wissenschaftliche Laboratorien.

SGV 500plus

Wie der B-545 ist der SGV 500plus ein vollautomatisches Schmelztemperaturbestimmungsgerät, das auch halbautomatisch mit visueller Endpunktbestimmung betrieben werden kann. Im Unterschied zu den übrigen Geräten wird die Probe hier mit einer Miniatur-Videokamera aufgenommen und das Bild entweder auf einen 5,5 Zoll-Schwarzweiß-Monitor oder einen als Zubehör erhältlichen 14 Zoll-Farbmonitor übertragen. Die enorme Vergrößerung des 14 Zoll-Monitors und diverse Einstellmöglichkeiten erlauben die Beobachtung von maximal drei Proben in verschiedenen Helligkeitsstufen sowohl im Durchlicht als auch im Auflicht. In das große Monitorbild werden außerdem alle wichtigen Informationen der aktuellen Untersuchung eingeblendet. Der gesamte Schmelzvorgang kann zusätzlich mit einem Videorecorder aufgezeichnet werden, der wie die übrigen Peripheriegeräte Tastatur, Drucker, Rechner und Monitor über Buchsen auf der Rückseite des Steuergeräts angeschlossen wird. Bei Verwendung spezieller Probenröhrchen können mit dem SGV 500plus auch Siedepunkte bestimmt werden.

Trotz der aufwendigen Technik zeigte der SGV 500plus hinsichtlich der Präzision und Richtigkeit ein widersprüchliches Bild. Mit der werkseitigen Kalibrierung war die Steigung der Kalibrierfunktion im vollautomatischen Betrieb zu flach, im halbautomatischen Modus dagegen ideal, aber mit großem Ordinatenabschnitt. Nach der Neukalibrierung für den halbautomatischen Betrieb waren die Kalibrierfunktion und die Messwerte in Ordnung, als Vollautomat ergaben sich jedoch deutlich zu niedrige Schmelzpunkte. Hinsichtlich der Präzision ist das Gerät besonders im vollautomatischen Modus zu bemängeln. Insgesamt gesehen, erscheinen die reproduzierbare Erkennung des Schmelzendes sowie die Abstimmung der Kalibrierung im voll- und halbautomatischen Betrieb verbesserungswürdig.

Nicht zu schlagen ist das Gerät dagegen bei Untersuchungen, die gute Beobachtungsmöglichkeiten erfordern. Dank der optimalen Darstellung auf dem großen Monitor sind während des Schmelzprozesses auch geringste Veränderungen der Proben zu erkennen, was bei der Prüfung von Problemsubstanzen und der Bestimmung von Mischschmelzpunkten sehr vorteilhaft ist.

Easy-Tec

Mit dem Easy-Tec kann die Schmelztemperatur einer Probe vollautomatisch gemessen werden. Das Gerät zeichnet sich durch eine besonders einfache Bedienung mit lediglich zwei Tasten aus, die jedoch auf der Geräteoberfläche nicht gut zu fühlen sind. Dort befindet sich auch ein sehr praktisches Vorratsmagazin für Schmelzkapillaren. Die Betriebsanleitung ist sehr kurz, aber verständlich formuliert. Allerdings muss kritisch angemerkt werden, dass der Apparat nur mit einer bereits gefüllten Kapillare auf die Starttemperatur aufgeheizt werden kann und somit die vorgeschriebene Arbeitsanweisung der Ph. Eur.-Methode nicht entspricht. Um eine unnötige thermische Belastung der Probe zu vermeiden, sieht das Arzneibuch ein Aufheizen ohne eingesetzte Kapillare vor.

Die Ergebnisse des Easy-Tec lagen in den Prüfpunkten „Richtigkeit“ und „Präzision“ im Mittelfeld beziehungsweise in der Spitzengruppe, bei der Untersuchung der Problemsubstanzen wurden die Schmelzpunkte von zwei Stoffen nicht sicher gefunden. Von den Messdaten her gesehen ist das Gerät für die Apothekenpraxis zu empfehlen, der Hersteller sollte die Arbeitsweise jedoch unbedingt den Vorgaben des Arzneibuches anpassen.

FP 62

Der FP 62 ist ein formschönes, kompaktes, einfach zu bedienendes Gerät. Die Bedienungselemente sind logisch angeordnet, klar beschriftet und durch die ausführliche Bedienungsanleitung gut erklärt.

Mit dem Gerät kann richtig und präzise gemessen werden. Wie schon bei der Erstuntersuchung fiel negativ auf, dass die für WHO-Referenzsubstanzen gemessenen Abweichungen von durchschnittlich -0,5 °C auf die vom Hersteller eingestellte Bestimmung des thermodynamischen Schmelzpunkts zurückzuführen sind (1). Aus Sicht der Apothekenpraxis wäre eine Umschaltung zwischen „Pharmakopöe-Modus“ und „Thermodynamischem Modus“ wünschenswert. Beim tief blauen Azulen versagte die automatische Schmelzpunkterkennung des FP 62. In solchen Fällen muss das Schmelzende aus Schmelzkurven ermittelt werden, die mit Hilfe eines angeschlossenen Druckers aufgezeichnet werden können.

KSPS 1000

Beim KSPS 1000 beeindruckt auf den ersten Blick die Größe, denn mit einer Breite von 50 cm benötigt das Gerät etwa doppelt soviel Platz wie die übrigen Apparate. Das Gewicht von 20 kg spricht für einen soliden Aufbau, der sich jedoch während der Untersuchung nicht voll bestätigte. Zuerst löste sich der Drehknopf zur Einstellung der Heizrate, anschließend ließ sich der Startknopf nicht mehr betätigen. Die beiden kleineren Defekte konnten mit einfachen Werkzeugen behoben werden.

Der KSPS 1000, offensichtlich baugleich mit dem früher untersuchten WRS-1 (1), war ein gut kalibriertes Gerät, dessen Kalibriergerade eine fast ideale Steigung (m = 1,0001), aber leider einen großen Ordinatenabschnitt hatte. Die Schmelzpunkte wurden stets zu früh erkannt, was sich wahrscheinlich durch eine Neukalibrierung ändern ließe. Entsprechende Schalter und Potentiometer sind am Gerät zwar vorhanden, die Kalibrierung wird in der Bedienungsanleitung allerdings nicht erklärt. Bei Messung der Wiederholpräzision belegte der Vollautomat den zweitletzten Platz, besser schnitt er bei der Vergleichspräzision ab. Das blaue Azulen und das gelbe Clioquinol ließen sich nur schwierig messen, die übrigen Substanzen bereiteten keine Probleme.

ApoLine

Der ApoLine ist ein kompakter, einfach ausgestatteter Halbautomat, der mit einem Drucker verbunden werden kann. Die Kalibrierung ist nur durch den Hersteller möglich.

Bei den Messungen fiel auf, dass Aufbau und Beleuchtung des Probenraums verbesserungswürdig sind. Die Kapillaren sitzen zu tief im Schmelzofen und sind wegen unzureichender Hintergrundbeleuchtung schwer zu beobachten. Zudem ist die Vergrößerung der Lupe unzureichend. Bei der Bedienung wirkt sich weiterhin störend aus, dass nach Erreichen des Schmelzpunkts und Speicherung des Werts sofort die Beleuchtung erlischt und jede weitere Beobachtung unmöglich ist. Hinsichtlich der Kalibrierung und Wiederholpräzision landete der ApoLine im Mittelfeld. Während der Messungen zur Vergleichspräzision bemängelten die unterschiedlichen Prüfer wiederholt den zu dunklen Probenraum und störende Lichtreflexe auf den Kapillaren; ein Zeichen dieser Schwierigkeiten ist die absolute Standardabweichung von 0,45 °C. Aufgrund der schwachen Beleuchtung war es auch nicht möglich, die Schmelztemperatur des blauen Azulens zu ermitteln. Die Messungen der übrigen Problemsubstanzen waren nicht zu beanstanden.

apotec, SMP I

Der getestete apotec und der baugleiche SMP I sind preisgünstige Halbautomaten, deren Ausstattung sich auf das für die Apothekenpraxis Notwendige beschränkt. Das Gerät benötigt nur eine sehr geringe Stellfläche, auf der Oberseite befinden sich vier Bedienungstasten, das Display und ein Magazin für Kapillaren. Der Ofen und die Lupe sind in einem Messkopf oberhalb der Steuereinheit angebracht. Der Anschluss eines Druckers und die Neukalibrierung in der Apotheke sind nicht möglich.

Die Bedienung des apotec ist einfach, sie könnte durch eine bessere Fühlbarkeit der Tasten noch optimiert werden. Die Kapillaren können dank einer leistungsfähigen Lupe mit zehnfacher Vergrößerung und reflexfreier, gleichmäßiger Beleuchtung auch aus der Distanz gut beobachtet werden. Dieser Vorteil geht auch aus sehr guten Ergebnissen hervor, die der apotec in den Prüfpunkten Wiederhol- und Vergleichspräzision erzielte. Die Kalibrierung des Geräts war zufriedenstellend, sie kann nur vom Kundendienst geändert werden. Bei der Messung farbiger und sich zersetzender Substanzen und bei der Bestimmung des Mischschmelzpunkts arbeitete der apotec fehlerfrei.

SMP 3

Der SMP 3 zählt zur Gruppe der kompakten Halbautomaten mit einfacher Ausstattung und günstigem Preis. Die Bedienung erfolgt über eine Membrantastatur mit acht gut fühlbaren Tasten, die fast jede Betätigung mit verschiedenen, auf die Dauer störend wirkenden akustischen Signalen quittieren. Ofen und Lupe befinden sich in einem getrennten Probenblock, den der Prüfer zur Beobachtung individuell einstellen kann. Ein Druckeranschluss sowie die Möglichkeit der Neukalibrierung durch den Anwender fehlen.

Bei den Messungen zur Präzision und Richtigkeit belegte der SMP 3 jeweils Plätze im oberen und unteren Mittelfeld. Auch bei farbigen oder sich zersetzenden Substanzen traten keine Schwierigkeiten auf.

 

Dank: Frau Julia Bockshorn und Frau Barbara Kolb danke ich für die sorgfältige Durchführung der Untersuchungen.

 

Anhang

Das Ergebnis dieser Reihenuntersuchung wurde vor der Veröffentlichung den Herstellern und wichtigsten Vertriebspartnern zur Stellungnahme übersandt. In diesem Zusammenhang erreichten uns folgende Anmerkungen:

Die Firma Krüss Optronic führte den Defekt am Drehschalter des KSPS 1000 auf einen Transportschaden zurück, da der Knopf durch zwei Schrauben gesichert ist. Ein festsitzender Startknopf kommt in der Reparaturstatistik des Hauses an weniger als einem Gerät pro Jahr vor. Die Kalibrierung durch den Anwender wird in der Gebrauchsanweisung bewusst nicht beschrieben, da sie nach Ansicht der Firma stets durch einen Fachmann vorgenommen werden sollte. Erfahrungsgemäß ist dieser Vorgang höchstens einmal pro Jahr erforderlich.

Die Firma Schorpp-Gerätetechnik teilte mit, dass seit Dezember 2002 neben dem Easy-Tec das Schmelzpunktbestimmungsgerät APA 1 erhältlich ist. Der neue Vollautomat unterscheidet sich vom Easy-Tec in folgenden Punkten: erhöhter Messbereich bis 400 °C, Lüfterkühlung, Textanzeige und Druckeranschluss. Von Seiten der Firma wurde zugesagt, in Kürze die Bedienung des Geräts so zu ändern, dass die Probe während des Aufheizens nicht mehr unnötig thermisch belastet wird.

Die Firma WEPA Apothekenbedarf wies darauf hin, dass seit September 2002 das geprüfte Gerät apotec durch das Nachfolgemodell apotec RS abgelöst worden ist. Dieser Halbautomat kann über eine integrierte serielle Schnittstelle mit einem Datendrucker verbunden werden und erfüllt damit Anforderungen, die im Rahmen der Einführung von Qualitätssicherungssystemen in den Apotheken gestellt werden. Außerdem wird seit einiger Zeit der apotec EasyPrint angeboten. Diese Variante zum geprüften Easy-Tec-Gerät lässt sich ebenso an einen Datendrucker anschließen und vereinfacht dadurch die notwendige Dokumentation. Auch bei diesem Vollautomaten lässt sich das Einstellen der gefüllten Kapillare bereits zu Beginn der Aufheizphase prozessbedingt nicht vermeiden. Nach Angaben der Firma WEPA wird an der Lösung des Problems gearbeitet. /

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Karsten Albert
Deutscher Arzneimittel-Codex
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
Top

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa