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Neue Targets für Arthritis und Co.

15.07.2002
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Purinforschung

Neue Targets für Arthritis und Co.

von Sandra Hentschel und Karen Nieber, Leipzig

Der Energietransporter Adenosin ist im menschlichen Organismus an zahllosen Stoffwechselprozessen beteiligt. Daraus ergeben sich diverse neue Therapieansätze. Ende Mai trafen sich 180 Forscher zu einem internationalen Fachkongress im australischen Surfers Paradise.

Über fünf Tage informierten sich die Wissenschaftler über die neuesten Erkenntnisse zur Physiologie und Pathophysiologie von Purinen und Purinrezeptoren im Zentralnervensystem, in peripheren Geweben und Immunzellen. Adenosintriphosphat interagiert mit den so genannten ionotropen P2X- und G-Protein-gekoppelten P2Y-Rezeptoren. Adenosin vermittelt seine Wirkungen über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vom Typ A1, A2A, A2B und A3. Hier ergeben sich interessante Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien.

Neuer Angriffspunkt für Lokalanästhetika

Peripher lokalisierte Adenosinrezeptoren sind an der Regulation von Schmerzsignalen beteiligt, erklärte Jana Sawynok von der Dalhousie University in Kanada. Werden A1-Rezeptoren aktiviert, löst das eine Hemmung der Schmerzleitung aus. Im Gegensatz dazu begünstigt die Aktivierung von A2A-Rezeptoren die Schmerzleitung. An Ratten konnte mit Hilfe des Formalintestes gezeigt werden, dass die Applikation von A1-Agonisten, eine lokal begrenzte Analgesie hervorruft. Diese Ergebnisse machen den A1-Rezeptor als Target für die Entwicklung lokal wirksamer Anästhetika mit wenig systemischen Nebenwirkungen interessant.

Gegen trockene Augen

Ein permanenter Reiz des Auges, zum Beispiel durch Wind, Heizungsluft oder übermäßige Bildschirmarbeit können ein Trockenes Auge hervorrufen. Betroffene klagen über brennende und müde Augen, da der natürliche Tränenfilm vermindert ist. Diadenosin-Dinukleotide und ihre Liganden eignen sich als Angriffspunkt in der Behandlung des Sicca-Syndroms. José Pintor, University School of Optics, Madrid, stellte Untersuchungen an Kaninchen vor, die erstmals belegen, dass die topische Applikation von Diadenosin-Tetraphosphat (Ap4A), einem natürlich vorkommenden extrazellulären Signalmolekül, die Tränensekretion im Auge fördert. Dieser Effekt wird über den P2Y2-Rezeptor vermittelt. Diadenosin-Polyphosphate modulieren auch den intraokularen Druck. Die Applikation von Ap4A auf die Cornea führte zur Reduktion des Augeninnendrucks. Dieser hypotensive Effekt wird über P2X- und P2Y-Rezeptoren vermittelt. Ap4A eröffnet damit auch neue Ansatzpunkte in der Therapie von Glaukomerkrankungen.

Kein Kaffee bei rheumatoider Arthritis

Bei rheumatoider Arthritis hat sich niedrig dosiertes Methotrexat als Monotherapie oder in Kombination mit Cyclosporin A sowie Sulfasalazin bewährt. Bruce N. Cronstein von der New York School of Medicine, USA, bestätigte die zur Zeit gültige Basismedikation. Methotrexat gelte als sicheres und effektives Antirheumatikum mit hoher Wirksamkeit und einem vertretbaren Maß an Nebenwirkungen. Methotrexat und Sulfasalazin stimulieren die Freisetzung von Adenosin im entzündeten Gewebe. Adenosin induziert antientzündliche Effekte über die Aktivierung von A2A-Rezeptoren. Untersuchungen am Versuchstier und klinische Studien haben aber gezeigt, dass Tee- und Kaffeegenuss die antientzündliche Wirkung von Methotrexat hemmt. Deshalb sollten Betroffene unbedingt von ihrem Arzt oder Apotheker aufgeklärt werden. Bei Asthmatikern, die an rheumatoider Arthritis erkrankt sind, ist die Kombination von Theophyllin und Methotrexat kontraindiziert, denn der Adenosin-Rezeptorantagonist reduziert die antientzündliche Wirkung von Methotrexat.

Neue Targets für die Krebstherapie

In Melanom-, Lymphom-, Colon- und Prostatakarzinomzellen werden unter anderem verstärkt A3-Rezeptoren exprimiert. Die perorale Gabe von Adenosin beziehungsweise dem A3-Agonisten IB-MECA hemmt bei Mäusen signifikant das Wachstum der entarteten Zellen. Der Effekt ist dabei nur auf Tumorzellen beschränkt. An Knochenmarkzellen hingegen löst IB-MECA durch Aktivierung des so genannten Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors myeloprotektive Effekte aus. Diese Untersuchungen einer Forschergruppe um Pnina Fishman (Felsenstein Medical Research Center, Petach-Tikva, Israel) bilden die Grundlage für eine klinischen Studie mit IB-MECA zur Krebsbehandlung, von der Stephanie M. Williams von der Northwestern University School of Medicine aus Wolden Lane, USA, berichtete.

Schutz vor Gewebeschäden nach Infarkt

Adenosin wird aus Herzmuskelzellen während eines Infarkts freigesetzt und wirkt kardioprotektiv, indem es A1- und A3-Rezeptoren aktiviert. Mäuse mit überexprimiertem A1-Rezeptor leiden signifikant seltener unter Infarkten. Zudem ist die Rekonvaleszenzdauer deutlich kürzer als bei nicht gentechnisch veränderten Tieren, beobachtete Paul G. Matherne von der University of Virginia, USA. Gewebeschädigungen als Folge eines Herzinfarktes könnten also durch Infusion von A3-Agonisten wie beispielsweise IB-MECA reduziert werden, ergänzten Kollegen von der Medical College of Wisconsin. Eine niedrige Exprimierungsrate von A3-Rezeptoren am Herzen sorgt dagegen für einen potenten Schutz vor ischämiebedingten Schäden, während höhere Exprimierungsraten Kardiomyopathien verstärken können.

Purine und Asthma

Die bronchokonstriktorischen Eigenschaften von Adenosin sind lange bekannt, die Inhalation von Adenosin löst einen Anfall bei Asthmatikern, jedoch nicht bei gesunden Probanden aus. Adenosin vermittelt seine Wirkung über eine Aktivierung von Mastzellen. Die bronchokonstriktorische Wirkung ist durch Antihistaminika und Inhibitoren der Mastzellaktivierung blockierbar. Neue Studien zur Pathogenese des Asthmas konzentrieren sich daher auf den A2A-Rezeptor. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass der A2A-Agonist CGS21680 dosisabhängig alle Parameter einer Entzündung hemmt. Vergleichbare Ergebnisse erzielte man mit dem Glucocorticoid Budesonid. A2A-Agonisten könnten in Zukunft eine Alternative zu Glucocorticoiden bei der Behandlung des allergischen Asthmas sein, postulierten Forscher des Schweizer Novartis-Konzerns.

 

Anschrift der Verfasser:
Sandra Hentschel und Karen Nieber
Institut für Pharmazie
Liebigstraße 18
04103 Leipzig
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