Vielseitige MMP-Inhibitoren in der Pipeline

PZ  Eine Reihe von Erkrankungen wie Arthritis, Krebs oder Multiple Sklerose gehen mit einer Überexpression beziehungsweise Überaktivierung von Matrixmetalloproteinasen (MMP) einher. Diese Enzyme, häufig auch als MMPs bezeichnet, sind essenziell an drei Phasen im Krebsgeschehen beteiligt. Inzwischen werden verschiedene MMP-Inhibitoren klinisch getestet.

MMPs gehören zur Familie der zinkhaltigen Enzyme, die alle Hauptkomponenten der extrazellulären Matrix abbauen. Ihre Expression ist streng reguliert durch pro- und antiinflammatorische Zytokine und/oder Wachstumsfaktoren. Nach ihrer Biosynthese werden die MMPs oft als inaktive Proenzyme sezerniert und durch Abspaltung einer Propeptid-Region aktiviert. Einmal aktiviert, können sie nur noch durch stöchiometrische Mengen so genannter Gewebeinhibitoren gehemmt werden.

Die MMPs spielen in drei Phasen der Krebsbildung eine entscheidende Rolle: beim primären Tumorwachstum und der Invasion in gesundes Gewebe, bei Metastasierung, Ablösung und Durchtritt von Tumorzellen durch Blutgefäße und bei der Vaskularisierung des wachsenden Tumors, wenn Gefäße einsprossen.

Bei rheumatischen Erkrankungen sind einige MMPs (Stromelysin, PMN-Collagenase) verantwortlich für die Knorpeldegradation im Gelenk. In der Synovia konnte eine hohe Collagenase-Aktivität gezeigt werden; in Synovialzellen ist die PMN-Collagenase überexprimiert (mRNA).

Da kausale Therapien für beide Krankheiten fehlen, sind MMP-Inhibitoren interessante Ansätze für die Entwicklung neuer Arzneistoffe. Hemmstoffe der ersten Generation waren Oligopeptide, die sich an der Sequenz der Collagen-Spaltungsstelle orientierten. Spätere Arbeiten konzentrierten sich auf das Zink-Ion, das für die Enzymaktivität der MMPs essenziell ist. Hydroxamsäuren und Thioamide dominieren strukturell diese Klasse von Hemmstoffen. Das De-novo-Design auf Basis von Kristallstrukturen dominiert jüngste Entwicklungen.

Eine Reihe von Derivaten befindet sich bereits in klinischer Entwicklung für neoplastische Erkrankungen, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis. Am fortgeschrittensten sind die Studien mit Marimastat von British Biotech, Trocade (Roche) und der von Bayer entwickelten Substanz Bay-12-9566. Alle drei Substanzen werden derzeit in Studien der Phase III untersucht.

Überschattet wurden diese Entwicklungen in jüngster Zeit von Diskussionen über potenzielle kanzerogene Eigenschaften dieser Verbindungen. Viele MMP-Inhibitoren hemmen in unterschiedlicher Ausprägung das Enzym Caspase-3, dem eine wichtige Rolle im Apoptose-Geschehen zugeschrieben wird. Die Relevanz dieser Befunde lässt sich allerdings noch nicht abschließend bewerten. Sicher wird jedoch die Suche nach neuen, selektiveren Hemmstoffen beflügelt.

Quelle: Autorreferat von Professor Dr. Stefan Laufer von der Universität Tübingen auf einer Vortragsveranstaltung der DPhG-Landesgruppe Hamburg Anfang 2001 in Hamburg

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