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Nefazodon, ein Antidepressivum mit dual-serotonergem Mechanismus

26.06.2000
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-PharmazieGovi-Verlag

NEUE ARZNEISTOFFE

Nefazodon, ein Antidepressivum mit dual-serotonergem Mechanismus

von Ulrike Cremer, Kerpen*)

Mit Nefazodon (Nefadar®) steht ein weiteres Arzneimittel zur Therapie depressiver Erkrankungen zur Verfügung. Es wurde als Antidepressivum der neuen Generation ebenso wie die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmstoffe (selective serotonine reuptake inhibitors = SSRI) mit dem Ziel entwickelt, durch einen selektiven Angriff auf molekularer Ebene weniger unerwünschte Wirkungen als die älteren trizyklischen Antidepressiva hervorzurufen (2).

Nefazodon unterscheidet sich von den übrigen SSRI durch eine neben der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung gleichzeitig hervorgerufene Blockade des Serotonin-Rezeptor-Subtyps 5-HT2. Die beschriebenen Unterschiede im Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum von Nefazodon werden auf diesen dualen serotonergen Mechanismus zurückgeführt.

Das Krankheitsbild der Depression ist gekennzeichnet durch eine psychische Verstimmung und Antriebslosigkeit, die sich im Gegensatz zur Trauer nicht durch entsprechende Lebensumstände oder exogene Ursachen erklären lässt. Die Lebenszeitprävalenz der Depression liegt nach WHO-Daten von 1993 bei 17 Prozent. Von den rund 4,2 Prozent schwer Depressiven nehmen sich etwa 15 Prozent das Leben, 20 bis 60 Prozent unternehmen Selbstmordversuche (1).

Chemische Klassifikation

Im Gegensatz zu den trizyklischen Antidepressiva handelt es sich bei Nefazodon um ein Phenoxyethyl-triazolinon-phenylpiperazin; auch von den Antidepressiva der neueren Generation, den SSRI, unterscheidet es sich strukturell. Lediglich das Phenylpiperazin Trazodon (Thombran®) weist einige strukturelle Ähnlichkeiten zu Nefazodon auf.

Es ist anzunehmen, dass die strukturellen Unterschiede der Substanz auch der Grund für ein anderes Bindungsverhalten von Nefazodon an den Neurotransmitter-Rezeptoren und somit auch für ein anderes Wirkungs- beziehungsweise Nebenwirkungsprofil sind (3).

Indikation und Anwendung

Das Handelspräparat Nefadar® ist (in den Stärken 100/200/300 mg Nefazodon) zur Behandlung depressiver Erkrankungen (Major Depression) zugelassen (4). Nefazodon wird einschleichend dosiert; das Auftreten möglicher unerwünschter Wirkungen ist hierdurch besser kontrollierbar. Als initiale Dosis für Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren werden zweimal täglich 100 mg Nefazodon empfohlen. Eine Erhöhung der Dosis um 100 bis 200 mg pro Tag sollte im Abstand von mindestens sieben Tagen erfolgen. Die mittlere Tagesdosis liegt bei 400 mg, verabreicht in zwei Einzelgaben. Bei schweren Formen ist eine Steigerung bis zu einer Höchstdosis von zweimal täglich 300 mg möglich (5, 6).

Die Aufteilung der Tagesdosis in zwei Einzelgaben wird auf Grund der relativ kurzen Halbwertszeit der Substanz empfohlen. Bezüglich der Compliance des Patienten könnte Nefazodon daher den einmal täglich applizierbaren trizyklischen Antidepressiva oder SSRIs gegenüber benachteiligt sein (7).

Obwohl eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Resorptionsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit verringert und die Plasmakonzentration um etwa 40 Prozent reduziert, werden diese Einflüsse nicht als klinisch relevant gewertet, so dass das Arzneimittel unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann (5, 7).

Wie bei anderen Antidepressiva ist bei der Bedienung von komplizierten Maschinen oder dem Führen eines Fahrzeuges Vorsicht geboten, da unvorhersehbare Wirkungen auf das zentrale Nervensystem nicht ausgeschlossen werden können (4, 6).

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Als eine Ursache der Depression wird seit über 30 Jahren eine Abnahme der noradrenergen oder serotoninergen Neurotransmission im zentralen Nervensystem angenommen. Ziel sämtlicher Antidepressiva ist es daher, diesen Monoaminmangel zum Beispiel durch eine Steigerung dieser Überträgerstoffe im synaptischen Spalt auszugleichen.

Die bisherigen Antidepressiva lassen sich grob in die drei Gruppen der trizyklischen Antidepressiva, SSRI und Hemmstoffe der Monoaminoxidase (MAO-Inhibitoren) unterteilen. Während die trizyklischen Antidepressiva oder die SSRI ihre Wirkung in erster Linie durch eine Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin oder Serotonin oder beider Monoamine aus dem synaptischen Spalt hervorrufen, steigern die MAO-Inhibitoren die Konzentration dieser Neurotransmitter indem sie deren Abbau verhindern.

Über den 5-HT1a-Rezeptor wird nach Stimulation durch einen Agonisten eine antidepressive Wirkung hervorgerufen. Während dieser Subtyp sowohl prä- als auch postsynaptisch lokalisiert ist, ist der 5-HT2-Rezeptor nur auf dem nachgeschalteten Neuron zu finden. Durch vermehrte Stimulation dieses 5-HT2-Rezeptorsubtyps wird eine Depression gefördert, entsprechend kann hier durch die Blockade mit einem Antagonisten ein antidepressiver Effekt ausgelöst werden. Beide Rezeptorsubtypen sind elektrophysiologische Gegenspieler; die Stimulation des 5-HT2-Rezeptors verursacht eine Abnahme der Aktivität des 5-HT1a-Rezeptors. Im Fall einer Depression kommt es zu einer Hochregulation des 5-HT2-Rezeptors. Auch wird eine gleichzeitige Abnahme der 5-HT1a-Rezeptor-Empfindlichkeit bei depressiven Patienten angenommen (7).

Für Nefazodon konnte in vitro eine Blockade des 5-HT2-Rezeptors nachgewiesen werden (3). Präklinische Studien zeigten darüber hinaus, dass die Substanz bei chronischer Anwendung, ebenso wie trizyklische Antidepressiva, auch eine Abnahme der 5-HT2-Rezeptorzahl hervorruft; ein Effekt, der mit der therapeutischen Wirksamkeit in Verbindung gebracht wird.

Für Nefazodon scheint das Ausmaß dieser Reduktion sowohl von der Dosis als auch von der Dauer der Behandlung abzuhängen. Andere Rezeptoren bleiben unbeeinflusst (3). Im Unterschied zu den trizyklischen Antidepressiva scheint die klinische Wirksamkeit von Nefazodon jedoch auf einem dualen Mechanismus zu beruhen. Neben der Rezeptorblockade konnte für Nefazodon auch eine Hemmung der präsynaptischen Serotonin-Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt sowohl in vitro als auch in humanpharmakologischen Studien für klinisch relevante Dosierungen gezeigt werden (3, 5). Diese Inhibition durch Nefazodon ist im Vergleich zu der von SSRI jedoch schwächer ausgeprägt (3).

Auf Grund der oben beschriebenen Beeinflussung des 5-HT1a-Rezeptors durch den 5-HT2-Rezeptor ist anzunehmen, dass eine durch die 5-HT2-Rezeptorblockade hervorgerufene Steigerung der 5-HT1a-Aktivität sowie die gleichzeitig erhöhte Stimulation durch das vermehrt vorliegende Serotonin ebenfalls zur antidepressiven Wirkung des Nefazodon beitragen (6, 7). Eine schwache Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung scheint nur bei akuter Anwendung des Arzneimittels von Bedeutung zu sein, bei chronischer Gabe höherer Dosen nimmt dieser Effekt ab (3). Nefazodon zeigt nur eine geringe Affinität an 5-HT1a-, Muskarin-, a -adrenergen, dopaminergen und histaminergen Rezeptoren (6).

Ein möglicher Anstieg der Suizidgefahr zu Beginn einer Antidepressiva-Therapie - vermutlich bedingt durch einen frühzeitig hervorgerufenen antriebsteigernden Effekt bei einer erst mit Latenz einsetzenden Stimmungsaufhellung - wird mit der Erhöhung der Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt bei gleichzeitig erhöhter 5-HT2-Rezeptorzahl in Zusammenhang gebracht. Ein Arzneistoff wie Nefazodon, der neben einer Steigerung der Serotonin-Konzentration zugleich die 5-HT2-Rezeptoren blockiert, sollte demnach theoretisch mit einem geringeren Suizidrisiko behaftet sein (3).

Neben der antidepressiven Wirkung zeigt Nefazodon einen günstigen Effekt auf Angstsymptome sowie körperliche Unruhe oder Agitiertheit, die mit einer Depression einhergehen (8). Im Vergleich zu Imipramin (Tofranil® und andere) war dieser anxiolytische Effekt bei Nefazodon stärker ausgeprägt (9). Der Mechanismus für diese Wirkung ist jedoch noch unklar, da eine Affinität zu Benzodiazepin- oder GABAA-Rezeptoren nicht nachgewiesen werden konnte (3).

Als weiterer Effekt konnte für Nefazodon in einem Screening-Test am Tier eine analgetische Wirkung beschrieben werden. Diese wird offensichtlich nicht durch einen opioiden Mechanismus ausgelöst (3, 6).

Unerwünschte Wirkungen

Als unerwünschte Wirkungen von Nefazodon, die in klinischen Studien signifikant häufiger auftraten als unter Placebo, werden Schwäche, Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation, Schwindel, Schläfrigkeit und Benommenheit mit einer Häufigkeit von über 10 Prozent beschrieben (4, 6). Hypotonien, Arthralgien, Husten, Sehstörungen, Appetitsteigerungen oder zentralnervöse Störungen, wie Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen oder Ataxien, traten gelegentlich auf (4).

Die Prozentzahl der Therapieabbrüche liegt nach verschiedenen Studien bei Patienten, die Nefazodon erhielten, vergleichbar hoch wie bei Behandlung mit SSRI und zugleich niedriger als bei Imipramin (2, 6).

Die unerwünschten Wirkungen von Antidepressiva der neueren Generation stehen in Zusammenhang mit ihrem Mechanismus. So handelt es sich zum Beispiel bei den durch selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) verursachten Nebenwirkungen wie Nervosität, Schlaflosigkeit oder Diarrhöe um direkte serotoninvermittelte Effekte. Dass bei Nefazodon die 5-HT2-Rezeptor-Blockade gegenüber dem Hemmeffekt auf die Serotonin-Wiederaufnahme im Vordergrund steht, könnte theoretisch das seltenere und nicht dosisabhängige Auftreten typischer SSRI-Nebenwirkungen erklären. Hingegen scheint die 5-HT2-Rezeptor-Blockade für die vergleichsweise stark ausgeprägten und dosisabhängigen Nebenwirkungen wie Verwirrung, Schwindel und Sehstörungen verantwortlich zu sein (2).

Bei einem Vergleich der Nebenwirkungen mit anderen Antidepressiva überrascht es bei den Antidepressiva der neueren Generation mit selektiveren Wirkmechanismen wenig, dass die typischen Nebenwirkungen der ersten Generation, die durch Rezeptorblockade von Histamin-, Muskarin- oder a 1-Rezeptoren hervorgerufen werden, bei Nefazodon aber auch bei den SSRI oder Bupropion (Hemmung von Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme) nicht mehr von großer Bedeutung sind (2).

Nefazodon weist eine vergleichsweise geringe Affinität an anderen Neurotransmitter-Rezeptoren auf. Die Tabelle stellt die IC50-Werte an den verschiedenen untersuchten Rezeptoren gegenüber. Das Fehlen einer anticholinergen Aktivität ist wohl mit für die Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zu den trizyklischen Antidepressiva verantwortlich, so treten Harnretention oder Tachykardie gar nicht oder deutlich seltener auf (3, 6). Obstipation, Mundtrockenheit und Sehstörungen werden hingegen auch für Nefazodon beschrieben. Da Nefazodon keine Affinität an D2-Rezeptoren aufweist, sollten extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen nicht zu befürchten sein (3).

Die mangelnde Affinität von Nefazodon an a 1- oder an H1-Rezeptoren wird als Ursache für einen nur sehr schwach ausgeprägten sedierenden Effekt des Arzneistoffes angenommen (3). Auch wird ein antihistaminerger Effekt trizyklischer Antidepressiva für die häufig beobachtete abnorme Gewichtszunahme verantwortlich gemacht, die bei Nefazodon nicht beobachtet werden konnte (3, 7).

Für die Behandlung mit Nefazodon werden als unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu SSRI nicht nur weniger aktivierende Symptome, wie Unruhe, Angst und Tremor beschrieben, auch eine für SSRI wie Fluoxetin oder Sertralin dokumentierte Beeinträchtigung der männlichen Sexualfunktion wurde unter Nefazodon-Therapie bisher seltener beobachtet (6, 7, 10). Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die sexuelle Dysfunktion als Nebenwirkung von Antidepressiva ein vergleichsweise schwer zu bestimmender oder zu beurteilender Parameter ist. Große Abweichungen in Studienergebnissen belegen dies (10).

Der unter dem mit Nefazodon strukturell verwandten Trazodon aufgetretene Priapismus (schmerzhafte Dauererektion ohne sexuelle Erregung), wurde bisher in klinischen Studien unter Nefazodon nicht beobachtet. Die Zahl der hier untersuchten Probanden ist jedoch zu gering, um ein mögliches Auftreten sicher ausschließen zu können (2). Darüber hinaus sprechen die verfügbaren Daten dafür, dass die Nefazodon-Einnahme nicht mit dem Risiko eines Krampfanfalls oder signifikanter Schlafstörungen einhergeht (6). Anders als die meisten übrigen Antidepressiva zeigt Nefazodon nur einen minimalen Einfluss auf die Anzahl der REM-Phasen und auf die Latenzzeit des REM-Schlafes; im Vergleich zu Placebo senkte Nefazodon sogar die Häufigkeit des nächtlichen Aufwachens und den prozentualen Zeitanteil der Wachphasen. Paroxetin und Fluoxetin verursachten im Gegensatz hierzu einen Anstieg beider Parameter (6).

Weder Nefazodon noch dessen Metabolite rufen eine MAO-Inhibition hervor, so dass diätetische Maßnahmen nicht erforderlich sind, um hypertensive Krisen zu vermeiden (3). Eine Veränderung von Laborparametern wurde unter Nefazodon-Therapie nicht beobachtet (6). Auch bei einer Langzeit-Behandlung von 250 Patienten über mindestens 1 Jahr traten keine weiteren, bis dahin unbekannten Nebenwirkungen auf (6).

Insbesondere für SSRI wurde in der Vergangenheit ein erhöhtes Suizidrisiko zu Beginn einer Antidepressiva-Therapie auf Grund einer erhöhten serotoninergen Transmission diskutiert (3). Die theoretische Betrachtung des Wirkmechanismus von Nefazodon und dessen 5-HT2-blockierenden Effektes weist demgegenüber auf eine geringere Suizidgefahr hin. Es liegen bisher jedoch keine ausreichenden Erfahrungen vor, die diesen möglichen Vorzug von Nefazodon klinisch bestätigen oder widerlegen können. In einer placebo-kontrollierten Studie traten Suizidgedanken oder -versuche weder unter Nefazodon-Behandlung, noch unter Imipramin- oder Fluoxetin-Behandlung signifikant häufiger auf als unter Placebo (11). Die Risiken, die mit Überdosierungen von Nefazodon oder mit Selbstmordversuchen einhergehen, scheinen bisherigen Erfahrungen zufolge vergleichsweise niedrig zu liegen. Bei sieben Patienten, die eine Überdosis von 1000 bis 11 200 mg Nefazodon allein oder in Kombination mit weiteren Arzneistoffen eingenommen hatten, wurden in erster Linie Übelkeit, Erbrechen und Benommenheit aber keine lebensbedrohlichen Symptome beschrieben. In allen Fällen erholten sich die Patienten ohne Folgeschäden (11, 12).

Kontraindikationen

Nefazodon darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Arzneistoff oder gegen andere Antidepressiva vom Phenylpiperazintyp, wie zum Beispiel Trazodon (Thombran®) (4).

Da klinische Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen fehlen, sollte der Arzneistoff bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden. Auch für die Behandlung älterer Patienten über 65 Jahren liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen vor (4).

Bezüglich der kardiovaskulären Funktion deuten Ergebnisse von Kurzzeitstudien auf ein geringeres Nebenwirkungspotential für Nefazodon als für Imipramin hin (6). Wegen mangelnder Erfahrung ist die Nefazodon-Behandlung von Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskuläre Erkrankungen, die sich durch eine Hypotonie verschlechtern können (zum Beispiel: vorangegangener Herzinfarkt, Angina pectoris, Schlaganfall), nur unter besonderer Vorsicht angezeigt. Gleiches gilt für die Anwendung von Nefazodon unter Bedingungen, die eine Senkung des Blutdruckes begünstigen (zum Beispiel: Antihypertensiva-Therapie, Dehydratation) (4).

Ebenso sollte Nefazodon nur unter besonderer Kontrolle eingesetzt werden bei Patienten mit manischen Episoden in der Anamnese oder bei Epileptikern. Da eine hinreichende Erfahrung fehlt, darf Nefazodon nicht parallel zu einer Elektrokrampftherapie verabreicht werden (4).

Der Einsatz von Nefazodon in der Schwangerschaft wird nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung empfohlen, da die Unbedenklichkeit der Anwendung bisher nicht belegt ist. Zum Übergang der Substanz in die Muttermilch liegen noch keine Untersuchungen vor. Die Anwendung von Nefazodon in der Stillzeit ist kontraindiziert, da in tierexperimentellen Studien eine verringerte postnatale Zunahme des Körpergewichts beobachtet wurde (4).

Wechselwirkungen

Nefazodon inhibiert die für die Metabolisierung zahlreicher Arzneistoffe bedeutenden Cytochrom-P-450-Enzyme; insbesondere für das Isoenzym CYP 3A4 wurde sowohl in vitro als auch in vivo eine Hemmung nachgewiesen. Eine Interaktion ist daher bei sämtlichen Arzneistoffen zu erwarten, für die eine Metabolisierung über dieses Isoenzym bekannt ist. Hierzu zählen unter anderem Calciumantagonisten, Ciclosporine, Clarithromycin, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Midazolam oder Vinblastin. In jedem Fall ist die Kombination von Nefazodon mit Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid wegen der bekannten Gefahr kardiotoxischer Reaktionen kontraindiziert (4, 6).

Für die Benzodiazepine Alprazolam und Triazolam konnte ebenfalls eine Steigerung der Bioverfügbarkeit in Gegenwart von Nefazodon gezeigt werden, von einer gleichzeitigen Einnahme wird daher dringend abgeraten (4); der Literatur zufolge wäre ansonsten eine Dosisreduktion der Benzodiazepine um 50 Prozent beziehungsweise 75 Prozent erforderlich (6, 10). Auch die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin oder Digoxin können durch die gleichzeitige Gabe von Nefazodon erhöht werden. Eine strenge Überwachung der Blutspiegel und gegebenenfalls eine Anpassung der Dosierungen ist hier unbedingt zu empfehlen (6).

Das Isoenzym CYP 2D6 wird durch Nefazodon in seiner Aktivität nur schwach gehemmt. Eine hieraus resultierende Interaktion mit Arzneistoffen wie zum Beispiel Cimetidin, Propranolol oder Phenytoin ist nicht zu erwarten und klinisch zu vernachlässigen. So wurden bei gleichzeitiger Gabe von Nefazodon und Cimetidin keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Cimetidin, Nefazodon und Hydroxy-Nefazodon beobachtet. In einer weiteren Studie führte die gleichzeitige Gabe von Nefazodon und Propranolol zwar zu Veränderungen der cmax- und AUC-Werte eines aktiven Nefazodon-Metaboliten sowie von Propranolol und eines Metaboliten hiervon, die Abweichungen wurden jedoch nicht als klinisch relevant bewertet (5). Änderungen der Anfangsdosis dieser Substanzen sind daher nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis von Haloperidol und Propranolol richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten (4).

Für das Isoenzym CYP 1A2 ist eine Beeinflussung durch Nefazodon nicht beschrieben (5). Die gleichzeitige Einnahme von Nefazodon und Fluoxetin oder die unmittelbare Umstellung eines Patienten von Fluoxetin auf Nefazodon erhöht die Bioverfügbarkeit des aktiven Nefazodon-Metaboliten m-Chlorophenylpiperazin um das drei- bis sechsfache. Dies kann zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Benommenheit oder Kopfschmerz führen. Zur Vermeidung oder Reduzierung solcher Effekte wird eine Fluoxetin-Auswaschphase von ein bis mehreren Wochen vor Beginn der Nefazodon-Therapie empfohlen (4). Da Nefazodon sowohl die Wiederaufnahme von Serotonin als auch von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt hemmt, ist bei der Kombination mit MAO-Inhibitoren mit einem Serotonin-Syndrom zu rechnen, das mit schweren Reaktionen, wie Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Myoklonus und eventuell Krämpfen einhergehen kann (6, 7). Eine Einnahme von Nefazodon nach Absetzen eines MAO-Inhibitors sollte daher erst nach einem Sicherheitsabstand von 14 Tagen erfolgen. Wird ein MAO-Inhibitor im Anschluss an eine Nefazodon-Behandlung eingesetzt, wird eine Wartezeit von mindestens einer Woche nach Absetzen von Nefazodon empfohlen (6, 10).

Pharmakokinetik

Nefazodon wird nach peroraler Aufnahme rasch und vollständig resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden etwa eine Stunde nach Applikation erreicht (6). Nefazodon weist eine hohe Eiweißbindung von über 99 Prozent auf; hieraus theoretisch resultierende Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen wurden bisher nicht bekannt (6, 10). Auf Grund eines starken First-pass-Effektes beträgt die Bioverfügbarkeit von Nefazodon nur etwa 20 Prozent (6, 10). Der aktive Hauptmetabolit von Nefazodon, das a -Hydroxy-Nefazodon, zeigt ein ähnliches Bindungsprofil wie seine Muttersubstanz; ein weiterer Metabolit, das Triazoldion, zeigt höchstens eine schwache pharmakologische Aktivität. So konnte nur eine um den Faktor sieben geringere Affinität an 5-HT2a-Rezeptoren gemessen werden als für Nefazodon (6).

Der Metabolit m-Chlorophenylpiperazin erreicht zwar nur eine sehr niedrige Plasmakonzentration (3), zeigt jedoch eine ähnliche Aktivität auf die Serotonin-Wiederaufnahme wie die Muttersubstanz; seine Affinität an 5-HT2a-Rezeptoren ist hingegen gering (6). Nefazodon und sein Hauptmetabolit Hydroxy-Nefazodon zeigen eine nicht-lineare Pharmakokinetik, das heißt die Plasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit steigen im Verhältnis zur Dosiserhöhung überproportional an. Einer Verteilung der Tagesdosis von 400 mg auf zwei Einzeldosen wird daher gegenüber der Einmalgabe von 400 mg der Vorzug gegeben. Dennoch zeigte eine Multiple-dose-Studie an 24 gesunden Männern keine deutlichen Unterschiede der relativen Bioverfügbarkeit nach einer einmal täglichen Einnahme von 400 mg gegenüber der zweimal täglichen Applikation von 200 mg Nefazodon (6).

Nefazodon zeigt eine gute Verteilung im Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems. Sein Verteilungsvolumen beim Menschen liegt bei 0,22 bis 0,87 l/kg (6).

Die Elimination von Nefazodon sowie von seinem Hauptmetaboliten Hydroxy-Nefazodon ist abhängig von der Dosierung und der Häufigkeit der Applikation. Die Angaben zur Eliminations-Halbwertszeit in der Literatur schwanken zwischen Werten von 1,9 bis 3,7 Stunden (6) und 2,7 bis 10,2 Stunden (5). Weniger als 1 Prozent der Muttersubstanz erscheint unverändert im Urin. Nahezu 52 Prozent der verabreichten Dosis werden als freie oder konjugierte Metabolite renal ausgeschieden, durchschnittlich etwa 31 Prozent konnten im Stuhl nachgewiesen werden. Es ist anzunehmen, dass die resultierende Differenz zu 100 Prozent auf einer durch Messfehler verursachten zu niedrigen Prozentangabe der mit dem Fäzes ausgeschiedenen Metabolite beruht. Die biliäre Exkretion beziehungsweise direkte Ausscheidung über die Darmwand stellt somit einen wichtigen Eliminationsweg dar (6).

Auf Grund der starken metabolischen Clearance von Nefazodon durch die Leber wird die terminale Halbwertszeit der Substanz durch eine vorliegende Leberfunktionsstörung signifikant erhöht. Entsprechend steigen auch die maximale Plasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit an. Für Patienten mit schweren Leberfunktionseinschränkungen sollte daher das Dosierungsschema angepasst werden. Hier sollte die Verabreichung des Arzneimittels mit einer niedrigeren Dosis von 100 mg Nefazodon (zweimal 50 mg) pro Tag begonnen werden. Auch eine Erhöhung der Tagesdosis in kleineren Dosierungsschritten wird für diese Patientengruppe empfohlen. Die Erhaltungsdosis richtet sich nach dem therapeutischen Erfolg beziehungsweise den unerwünschten Wirkungen des Medikaments (5, 6).

Die Pharmakokinetik von Nefazodon wird durch Nierenfunktionsstörungen nicht signifikant beeinflusst (6). Nur bei chronischer Nefazodon-Behandlung von Patienten mit starker Niereninsuffizienz ist mit einer Kumulation von Nefazodon und seinen Metaboliten zu rechnen, daher sollte in diesen Fällen eine Dosierung im unteren Dosisbereich gewählt werden (4).

Klinische Prüfung

Der Nutzen einer Therapie mit Antidepressiva ist eine im allgemeinen schwer zu beurteilende Größe, da schon die depressiven Erkrankungen eine Vielfalt von Symptomenkomplexen darstellen. Die Effektivität einer Behandlung wird hauptsächlich anhand einer Kombination von standardisierten Punkteskalen (zum Beispiel Clinical Global Impression = CGI, 17-item Hamilton Rating Scale for Depression = HAMD-17) bewertet (6).

In einer doppelblinden Studie zur Beurteilung der Ansprechrate auf eine antidepressive Therapie wurden 128 Patienten mit einer Major Depression mit Nefazodon (200 bis 600 mg/d), Imipramin (100 bis 300 mg/d) oder Plazebo über acht Wochen behandelt. Der Verlauf der Symptomatik wurde mit Hilfe von zwei verschiedenen, standardisierten Punktesystemen ausgewertet. Als Endpunkt der Studie zur Beurteilung der Effektivität der Therapie wurde die Anzahl der Patienten bestimmt, die über den achtwöchigen Verlauf der Studie mit einer signifikanten Verbesserung auf die Behandlung ansprachen. Dies galt zum Beispiel, wenn die Symptom-Punkte eines Patienten um mindestens 50 Prozent gesenkt werden konnten oder ein bestimmter Grenzwert der Punkteskala nicht mehr überschritten wurde. Auch die Dokumentation von unerwünschten Wirkungen erfolgte anhand einer standardisierten Terminologie. Nach acht Wochen Behandlung zeigten signifikant mehr Patienten der Nefazodon- (59 bis 67 Prozent) beziehungsweise der Imipramin-Gruppe (53 bis 63 Prozent) eine deutliche Verbesserung der Symptomatik als in der Placebogruppe (26 bis 36 Prozent).

Bezüglich der Verträglichkeit der Substanzen zeigte sich in dieser Studie lediglich eine Tendenz jedoch kein signifikanter Unterschied für die beiden Wirkstoffe. Während es bei den mit Nefazodon behandelten Patienten zu sieben Therapieabbrüchen auf Grund von Nebenwirkungen kam, lag diese Zahl unter Imipramin bei zehn und in der Placebogruppe bei fünf Patienten (12).

Diese Studienergebnisse werden gestützt durch die Übersicht und Analyse von insgesamt elf Studien mit prospektivem, randomisiertem Doppelblinddesign und einer Dauer von sechs bis acht Wochen (6). Die Ansprechrate auf Nefazodon (100 bis 600 mg/d) ist in diesen Studien insbesondere im oberen Dosisbereich überwiegend gleich gut wie die auf trizyklische Antidepressiva und SSRI, zum Teil auch höher. Studienabbrüche auf Grund mangelnder Effektivität werden für Nefazodon seltener berichtet als für die Vergleichspräparate. Auch in einer Langzeitstudie für die Nefazodon-Therapie über ein Jahr (placebokontrolliert, doppelblind) zur Vermeidung von Rückfällen nach erfolgreicher Akutbehandlung brachen signifikant weniger Patienten in der Nefazodon-Gruppe (9 Prozent von 139 Patienten) und in der Imipramin-Gruppe (8 Prozent von 66 Patienten) die Therapie auf Grund eines Rückfalls ab als unter Placebo (25 Prozent von 71 Patienten) (6, 13).

Als Argument gegen den Einsatz von Antidepressiva der neueren Generation (zum Beispiel Nefazodon und SSRI) an Stelle von trizyklischen Antidepressiva werden in erster Linie die hohen Kosten für diese Arzneimittel vorgebracht. Pharmakoökonomische Studien sollten daher ermitteln, ob der klinische Nutzen der Arzneimittel die höheren Kosten rechtfertigt. Für Nefazodon liegen zwei solcher Studien vor. Die Pharmakoökonomischen Studien betrachten die gesamten Behandlungskosten einer Arzneimittel-Therapie, das heißt neben den Kosten für das Arzneimittel selbst werden zum Beispiel auch entstandene Kosten durch Studienabbrüche auf Grund schlechter Verträglichkeit berücksichtigt. Die vorliegenden Studien demonstrieren trotz der höheren Kosten für das Arzneimittel selbst ein insgesamt günstigeres Kosten-Nutzen-Verhältnis für Nefazodon im Vergleich zu Imipramin. Im Vergleich zu Fluoxetin zeigte Nefazodon jedoch keine deutliche Überlegenheit hinsichtlich des Kosten-Nutzen-Verhältnisses (6).

Wertende Zusammenfassung

Das dual serotonerg wirkende Nefazodon hemmt wie Sertralin (Gladem®, Zoloft®), Fluoxetin (Fluctin®), Paroxetin (Seroxat®, Tagonis®) oder andere selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI) die neuronale Wiederaufnahme von Serotonin und erhöht so dessen Konzentration im synaptischen Spalt. Neuartig im Wirkmechanismus ist die gleichzeitige Blockade des 5-HT2-Rezeptorsubtyps, die ebenfalls zum antidepressiven Effekt von Nefazodon beiträgt. Diese zusätzliche Rezeptorblockade ist vermutlich verantwortlich für wenige bisher beschriebene Unterschiede im Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum gegenüber den übrigen Antidepressiva. So scheint Nefazodon bisherigen Untersuchungen zufolge zum Beispiel das physiologische Schlafprofil nicht wie andere Antidepressiva zu stören, sondern eher zu fördern. Im übrigen ist der neue Wirkstoff hinsichtlich seiner Effektivität jedoch vergleichbar mit derzeit zur Verfügung stehenden Antidepressiva.

Unerwünschte Wirkungen unterscheiden sich wohl in ihrer Art weniger jedoch in ihrer Schwere von dem Spektrum bisheriger SSRI. Im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva zeigt Nefazodon bei vergleichbarer Wirksamkeit eine bessere Verträglichkeit, da insbesondere anticholinerge Effekte seltener auftreten. Trotz der deutlich höheren Tagestherapiekosten kann Nefazodon hier eine Alternative darstellen.

Als ein bedeutender Nachteil des neuen Antidepressivums ist dessen Hemmung der Cytochrom-P-450-Enzyme, insbesondere des CYP3A4-Enzyms, sowie die dadurch hervorgerufene unerwünschte Wechselwirkung mit Arzneistoffen hervorzuheben, die mit Hilfe dieser Enzymsysteme metabolisiert werden. Zusammenfassend kann Nefazodon als ein Antidepressivum der neuen Generation mit neuartigem Wirkmechanismus beurteilt werden, das dem verordnendem Arzt neben derzeit verfügbaren Wirkstoffen eine weitere Möglichkeit zur Behandlung depressiver Erkrankungen bietet. Für einzelne Patientengruppen mag es einen Vorteil hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils darstellen. Im übrigen scheint es, bisherigen Erfahrungen zufolge jedoch mit anderen Antidepressiva, insbesondere der neueren Generation vergleichbar zu sein.

Arzneimittelprofil

Nefazodon ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Nefadar® 100 mg, 200 mg beziehungsweise 300 mg, Tabletten, der Firma Bristol-Myers Squibb, München. Eine Tablette enthält 100, 200 beziehungsweise 300 mg Nefazodonhydrochlorid. Hilfsstoffe sind mikrokristalline Cellulose; Povidon; Poly-(O-carboxymethyl)-stärke, Natriumsalz; hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesiumstearat und für Nefadar 200mg beziehungsweise 300 mg zusätzlich Eisenoxid (E 172).

Literatur

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Verantwortlich:
Zentrum für Arzneimittelinformation
und Pharmazeutische Praxis der ABDA
Carl-Mannich-Str. 26
65760 Eschborn

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Martin Schulz, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

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