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Biopharmazeutische Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln

17.05.1999
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-PharmazieGovi-Verlag

QUALITÄT AKTUELL

Biopharmazeutische Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln

von Helga Möller und Henrike Potthast, Eschborn

Das Zentrallaboratorium (ZL) plant, seine Aktivitäten auf dem Gebiet der biopharmazeutischen Wissenschaften zu vertiefen und zu ergänzen. Die Schwerpunkte richten sich insbesondere an den aktuellen wissenschaftlichen und regulatorischen Anforderungen international sowie in der Europäischen Union aus. Im folgenden berichtet das ZL über sein aktuelles biopharmazeutisches Konzept.

Löslichkeit und Permeabilität sind besondere Kenngrößen, die Geschwindigkeit und Ausmaß der Absorption (Bioverfügbarkeit) maßgeblich beeinflussen (1, 2). Vor diesem Hintergrund wurde das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS) entwickelt, das Arzneistoffe nach ihrer Löslichkeit in wässrigen Medien bei physiologischen pH-Werten von 1 bis 8 und ihrem Permeabilitätsvermögen in vier Klassen einteilt. Die Permeabilität kann in vitro mit Hilfe von Zellkulturen bestimmt werden, wobei der Permeationsprozeß des Arzneistoffs durch die Membran von Adenocarcinom-Zellen (CaCo-2–Zellen ) untersucht wird. Es konnte bereits in vielen Experimenten gezeigt werden, daß diese in vitro gewonnenen Permeabilitätsdaten Rückschlüsse auf den Absorptionsprozeß in den Dünndarmabschnitten nach oraler Applikation zulassen.

Die Löslichkeit wird dann als hoch beziehungsweise gut eingestuft, wenn der Arzneistoff in seiner höchsten therapeutischen Einzeldosis in 250 ml Wasser des physiologischen pH-Bereichs von 1 bis 8 gelöst wird. In diesem Fall ist der Quotient aus der Dosis (mg) und der Löslichkeit (mg/ml) kleiner als 250 ml. Bei niedriger beziehungsweise schlechter Löslichkeit ergibt sich ein Quotient größer als 250 ml. Eine mittlere Löslichkeit kann dann angenommen werden, wenn die maximale Einzeldosis innerhalb eines eingeschränkten pH-Bereichs (4 bis 8) in weniger als 250 ml gelöst wird.

Das Permeabilitätsverhalten, untersucht im CaCo-2-Zellmodell und gekennzeichnet als Permeabilitätskoeffizient Papp [10–06 cm/sec], soll Informationen über die Absorption des Arzneistoffes durch die gastrointestinale Membran liefern, so daß aus zahlreichen Experimenten bisher folgendes abgeleitet werden kann: Permeabilitätskoeffizienten von > 10 geben den Hinweis auf eine gute Absorption nach oraler Applikation (über 90 Prozent). Eine schlechte Absorption kann bei Arzneistoffen mit Permeabilitätskoeffizienten von < 0,1 erwartet werden, eine mittlere Absorption von etwa 40 bis 70 Prozent wäre demzufolge von Permeabilitätskoeffizienten von 0,1 bis 1 abzuleiten.

Arzneistoffe können nach den Ergebnissen der Löslichkeit und Permeabilität in die jeweiligen Klassen von 1 bis 4 eingeteilt werden, woraus sich Informationen über die Absorption nach oraler Applikation sowie hinsichtlich eines Vergleiches von Kenngrößen der In-vitro-Freisetzung mit In-vivo-Daten ableiten lassen.

Wenn Löslichkeit und Permeabilität hoch sind, kann angenommen werden, daß die Absorption (Bioverfügbarkeit) sehr wesentlich von der Geschwindigkeit der Magenentleerung beeinflußt wird. Es ist im allgemeinen nicht zu erwarten, daß beide Kenngrößen die Absorption negativ beeinflussen (Klasse 1).

Bei hoher Permeabilität und niedriger Löslichkeit kann erwartet werden, daß die Absorption von der Löslichkeit oder auch von der Lösungsgeschwindigkeit der Arzneistoffes beeinflußt wird. Bei solchen Arzneistoffen kann das Löslichkeitsprofil als Funktion des pH-Wertes eine große Rolle spielen; gleichermaßen auch die Korngrößenverteilung des in der Arzneiform verarbeiteten Arzneistoffes (Klasse 2).

Bei Arzneistoffen mit hoher Löslichkeit und niedriger Permeabilität ist anzunehmen, daß nicht die physikalischen Eigenschaften des Arzneistoffes oder der Arzneiform die Absorption beeinflussen. Die geringe Permeabilität kann ein Hinweis auf eine verzögerte und möglicherweise verminderte Absorption sein, beispielsweise bedingt durch die Metabolisierung (Klasse 3).

Bei Arzneistoffen mit geringer Löslichkeit und schlechtem Permeabilitätsverhalten sind Voraussagen sehr schwierig zu treffen. In solchen Fällen bedarf es der eingehenden Untersuchung, welcher Prozeß (Freisetzung oder Absorption) die Bioverfügbarkeit beeinflußt (Klasse 4).

Obwohl anhand der Löslichkeit und Permeabilität in einer Vielzahl von Untersuchungen Hinweise auf ein gutes beziehungsweise schlechtes Absorptionsverhalten erzielt werden konnten, empfiehlt es sich, noch weitere experimentelle Erfahrungen zu sammeln, wobei die Ergebnisse aus den Untersuchungen mit CaCo-2-Zellkulturen mit solchen aus In-vivo-Studien (Tier und Mensch) vergleichend bewertet werden müssen.

In-vitro-Freisetzung von Fertigarzneimitteln

Für die biopharmazeutische Untersuchung von Fertigarzneimitteln stehen heute einige Prüfgeräte zur Verfügung. Arzneibuchmethoden wie die Blattrührer- (Paddle-) und Drehkörbchen- (Basket) methode sind am weitesten verbreitet. Die Standardisierung auf internationaler Basis hinsichtlich der Geometrie der Apparatur und der Prüfbedingungen sind für die Festlegung der Spezifikation von Fertigarzneimitteln von großem Interesse, um eine weltweit einheitliche Qualität von Arzneimitteln zu garantieren. Im Rahmen der ICH (International Conference on Harmonisation) wird bereits seit vielen Jahren der Versuch unternommen, die allgemeinen Methoden der Arzneibücher in Europa, Amerika und Japan zu harmonisieren. Hierzu zählen die Methoden zur Prüfung der In-vitro-Freisetzung, der Gleichförmigkeit von Masse und Gehalt, der mikrobiologischen Kontamination, der Konservierung und des extrahierbaren Volumens. Die Ergebnisse der Harmonisierung werden Grundlage der weltweit einheitlichen Spezifikationen von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln sein (3).

Vorschläge zur Harmonisierung wurden von der FIP-Arbeitsgruppe "Dissolution Tests" erarbeitet und in einer Empfehlung für die Prüfung der In-vitro-Freisetzung von oralen Festarzneiformen der Öffentlichkeit bekannt gegeben (4).

Über die Vereinheitlichung der Maßnahmen zur Qualifizierung von Prüfgeräten und Validierung von Prüfmethoden bei der Untersuchung der In-vitro-Freisetzung wird gesondert berichtet (5).

Neben der Blattrührer- und Drehkörbchenmethode werden noch weitere Verfahren, teilweise für spezielle Anwendungsgebiete, in den Arzneibüchern beschrieben. Diese sind unter anderem die Durchflußzelle sowie die Bio-Diss-II-Apparatur, auf die hier nicht besonders eingegangen werden soll.

Hinsichtlich der Prüfbedingungen schlägt die FDA in ihrer Guideline (6) Rahmenbedingungen vor. Sie liefern Hinweise darauf, wie mit der Entwicklung der Prüfung der In-vitro-Freisetzung begonnen werden kann, wobei die vorgeschlagene Anforderung von mindestens 85 Prozent in 30 Minuten von allgemeiner Bedeutung für die Bewertung von Fertigarzneimitteln ist. In vielen Fällen hat allerdings die Praxis gezeigt, daß die Umdrehungsgeschwindigkeiten von beispielsweise 50 UpM (Paddle) und 100 UpM (Basket) zu gering und somit für einen Vergleich mit In-vivo-Daten nur bedingt geeignet sind. Es empfiehlt sich, bei der Blattrührer-Apparatur eine Umdrehungsgeschwindigkeit von 75 UpM als Standard zu wählen.

Biopharmazeutische Bewertung nach Klassifizierung der Arzneistoffe

Der nebenstehende Kasten beschreibt Voraussetzungen, die einen Verzicht auf Bioäquivalenzuntersuchungen ermöglichen (6). Hier wird auf Basis des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems (BCS) für die Arzneistoffe der Klasse 1 die Möglichkeit eröffnet, auf Bioäquivalenzuntersuchungen dann zu verzichten, wenn die therapeutische Breite unkritisch ist, die in dem betreffenden Fertigarzneimittel verarbeiteten Hilfstoffe zugelassen und biopharmazeutisch unproblematisch sind, der Arzneistoff eine ausreichende Stabilität unter den physiologischen Bedingungen aufweist und schließlich das Fertigprodukt hinsichtlich seiner Bioverfügbarkeit im Rahmen der klinischen Phasen 1, 2 und 3 untersucht ist. Letzteres kann grundsätzlich für alle zugelassenen neuen Arzneimittel angenommen werden.

Mit diesem Konzept kann weltweit eine einheitliche Vorgehensweise erzielt werden, indem überflüssige Bioäquivalenzstudien, wie sie beispielsweise noch für Arzneistoffe der Klasse I nach Änderungsmaßnahmen (zum Beispiel Herstellung und Zusammensetzung) gefordert sind, vermieden werden. Zur Zeit werden solche Verzichtserklärungen nur für Arzneistoffe der BCS-Klasse 1 vorgeschlagen, ob und inwieweit auch Arzneistoffe der Klassen 2 bis 4 in diese Betrachtungen einbezogen werden können, bedarf noch eingehender Untersuchungen.

Die Möglichkeit des Verzichts auf Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien unter den beschriebenen Voraussetzungen wird detailliert in einem Richtlinienentwurf der FDA (7) dargelegt.

Desweiteren ist zu erwarten, daß auch in der Europäischen Union das Konzept der biopharmazeutischen Klassifizierung an Bedeutung gewinnt, welches in einem ersten Entwurf des CPMP bereits vorgeschlagen wird (8).

Das biopharmazeutische Konzept des ZL

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat erkannt, daß das biopharmazeutische Klassifizierungssystem von vielschichtiger Bedeutung ist. Demzufolge haben bereits in diesem Jahr Aktivitäten begonnen, die Bestandteil folgender Strategie sind:

Der Aufbau eines Laboratoriums für die Durchführung von Untersuchungen zur umfassenden Charakterisierung von Arzneistoffen mit dem besonderen Schwerpunkt der Untersuchungen zur Löslichkeit und Permeabilität wird demnächst abgeschlossen sein, so daß mit den experimentellen Arbeiten begonnen werden kann.

Das ZL wird für Arzneistoffe eine Klassifizierung nach den Vorgaben des BCS durchführen, wobei auch bei den vergleichenden Untersuchungen von Fertigarzneimitteln die Ergebnisse der Klassifizierung eingehen werden.

Das ZL wird weiterhin pharmakokinetische Untersuchungen, insbesondere Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien durchführen, die auch zur biopharmazeutischen Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln herangezogen werden können.

Die Ergebnisse der biopharmazeutischen Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln werden mit den wesentlichen Kenngrössen aus pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Untersuchungen in Beziehung gesetzt, wobei der therapeutische Anspruch im Vordergrund steht.

Die Auswertung der Kenngrößen von zugelassenen Arzneimitteln aus Biopharmazie, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Therapiemaßnahmen werden dokumentiert und interessierten Kreisen zur Verfügung gestellt. Aus heutiger Sicht könnten die Daten verschiedenen Bereichen dienen: · der Apothekenpraxis als Hilfestellung bei der Bewertung von Arzneistoff-gleichen Fertigarzneimitteln · der Krankenhauspharmazie als Hilfestellung im Bereich der klinischen Pharmazie und insbesondere im individuellen Drug Monitoring · der Pharmazeutischen Industrie als Hilfestellung bei Änderungsmaßnahmen nach der Zulassung sowie zur Klassifizierung von neuen Arzneistoffen · den Zulassungsbehörden und Aufsichtsbehörden als Hilfestellung bei der Einstufung von Arzneistoffen in das BCS und den damit verbundenen Anforderungen für behördliche Maßnahmen · der Hochschule als Unterstützung bei wissenschaftlichen Arbeiten

Abschließend ist festzuhalten, daß seitens des ZL jede Kooperation auf dem genannten wissenschaftlichen Gebiet begrüßt und gefördert wird. Das ZL vertritt die Auffassung, daß die Umsetzung eines gesamten biopharmazeutischen Konzeptes für alle pharmazeutischen Wissenschaften von großer Bedeutung ist.

Für die Verfasser:
Professor Dr. Helga Möller,
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker,
Carl-Mannich-Straße 20,
65760 Eschborn

Literatur:

  1. Amidon, G. L., et al., Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharm. Res., 12 (1995) 413 – 420.
  2. Frick, A., et al., Biopharmaceutical characterization of oral immediate release drug products. In vitro/in vivo comparison of phenoxymethylpenicillin potassium, glimepiride, and levofloxacin. Eur. J. Pharm. Biopharm. 46 (1998) 305 – 311.
  3. ICH Guidelines, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Sub-stances and Drug Products: Chemical Substances (Step 2 Document, March 1999).
  4. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products. Pharm. Ind. 59, 9 (1997) 760 – 766.
  5. Möller, H., Loos, P., Wirbitzki, E., International Harmonisation of Dissolution Testing (in Vorbereitung).
  6. FDA Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. August 1997.
  7. FDA Guidance for Industry-Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System, Draft Guidance (CDERDUID/2062 1/6/99).
  8. CPMP Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Draft: December 1998).

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