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Thrombosegefahr erkennen und vermeiden

15.11.2004  00:00 Uhr
Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Thrombosegefahr erkennen und vermeiden

von Anja Haase-Fielitz und Michael Haase, Berlin

Heparin ist bei stationärer Behandlung das am häufigsten eingesetzte Antikoagulans. Eine oft unterschätzte Nebenwirkung ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Paradoxerweise ruft das gerinnungshemmende Heparin lebensbedrohliche Gefäßverschlüsse hervor. Nur eine frühzeitige Diagnose und Therapieumstellung können Komplikationen vermeiden oder verringern.

Von der nicht immunologischen HIT Typ I wird die immunologisch bedingte HIT Typ II unterschieden, welche die bedeutendste und häufigste Arzneimittel-induzierte, Antikörper-assoziierte Thrombozytopenie ist. Bei der HIT Typ I fällt in der Regel die Thrombozytenzahl innerhalb von zwei Tagen nach Heparingabe leicht ab (<30 Prozent). Dieser Abfall normalisiert sich jedoch bei weiterer Heparinisierung ohne Komplikationen. Es entstehen keine Thrombosen und ein Abbruch oder eine Umstellung der Thromboseprophylaxe ist nicht erforderlich.

Dagegen bedroht die HIT Typ II den Patienten vital durch eine Thromboembolieneigung und arterielle Gefäßverschlüsse. Sie tritt in der Regel bei prädisponierten Patienten zwischen dem fünften und vierzehnten Tag nach Beginn der Heparinapplikation auf. Ausgelöst wird sie durch die Bildung von Heparin-induzierten Antikörpern. Diese IgG- oder IgM-Antikörper binden zusammen mit Heparin-Plättchenfaktor 4(PF4)-Komplexen an die Thrombozytenoberfläche. Infolgedessen werden Thrombozyten aktiviert, Endothelzellen geschädigt und es kommt zu einer Thrombozytenaggregation, die oft mit der Entstehung von Thrombosen verbunden ist. Die Ursache der Thrombozytopenie liegt somit im verstärkten Verbrauch von Thrombozyten. Die unfraktionierten Heparine (UFH) sind zehnmal häufiger Auslöser einer HIT II als die niedermolekularen Heparine (NMH). Schon kleine Heparin-Dosen können eine HIT II auslösen.

Bei Risikopatienten, wie Patienten nach einer orthopädischen Operation, erreicht die HIT II eine Häufigkeit von bis zu 3 Prozent. Jeder Tausendste mit UFH behandelte Patient erleidet schwerste Komplikationen oder stirbt an den Folgen einer HIT II. Venöse Gefäßverschlüsse überwiegen, jedoch können auch arterielle Thrombosen auftreten. Schlaganfall, Herzinfarkt, Hautnekrosen sowie Lungenarterienembolien im Gefolge von tiefen Becken- und Beinvenenthrombosen sind oft fatale Folgen einer HIT II. Die bei einer schweren Thrombozytopenie außerdem zu befürchtenden Blutungskomplikationen treten jedoch nur in Ausnahmefällen auf, da die Thrombozyten selten auf Werte unter 50/nl fallen (Labornormalwert: 150-350/nl).

Gefahr erkennen und vermeiden

Die Verdachtsdiagnose HIT II wird in erster Linie durch das Leitsymptom fallender Thrombozytenzahlen (>50 Prozent) während einer Heparinisierung gestellt. Das Zeitfenster von fünf bis 14 Tagen bis zum Auftreten einer HIT II erklärt sich überwiegend durch die Latenzphase bis zur Bildung entsprechender Antikörper. Der serologische Nachweis erfolgt mit Hilfe des Serotonin-Freisetzungs- oder des Heparin-induzierten Plättchen-Aktivierungstests. Bei Patienten mit einer neuen oder rezidivierenden Thromboembolie, die während einer Heparin-Exposition auftritt, muss nach Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie differentialdiagnostisch stets an eine HIT II gedacht werden.

Besteht der Verdacht auf eine HIT II, ist es ein Kunstfehler, die Heparinisierung, zum Beispiel zur Behandlung einer neu aufgetretenen Thrombose, weiter fortzusetzen oder gar zu erhöhen. Es ist dringend erforderlich, sofort die Heparingabe zu stoppen, um den Trigger für die Antikörperproduktion auszuschalten und den Patienten zum Schutz vor entstehenden Gefäßkomplikationen in prophylaktischer Dosierung mit alternativen Antikoagulantien zu behandeln. Nach der erstmaligen Diagnosestellung einer HIT II sollte der Patient lebenslang keine UFH oder NMH erhalten. Bei Patienten mit klinisch manifesten Gefäßverschlüssen ist die alternative Antikoagulation in therapeutischer Dosierung notwendig. Die Umstellung erfolgt zurzeit zunächst auf Heparinoide (Danaparoid, Orgaran®) oder rekombinantes Hirudin (Lepirudin, Refludan®) und später auf eine temporäre orale Antikoagulation.

 

Vorgehensweise bei der antikoagulatorischen Behandlung der HIT II
  • sofortiges Absetzen von UFH und NMH
  • keine Verwendung von Heparin-beschichteten Kathetern, Heparin-haltigen Blutersatzpräparaten sowie Heparin-haltigen Lösungen zum Spülen von Kathetern und Portsystemen: hier zum Beispiel Citrat einsetzen
  • prophylaktische Antikoagulation mit Danaparoid beginnen
  • Patienten mit HIT II und einer Thrombose müssen sofort mit Danaparoid oder Lepirudin in therapeutischer Dosierung behandelt werden

 

Danaparoid, ein aus Schweinedarmmukosa isoliertes Glycosaminoglycangemisch, ist in Deutschland seit 1998 für den prophylaktischen und therapeutischen Einsatz bei der HIT II zugelassen. Es hemmt den Faktor Xa und in geringem Ausmaß Thrombin (Faktor IIa). Bei der Anwendung wurde zwar eine In-vitro-Kreuzreaktivität mit Heparin-PF-4-Komplexen beobachtet, aber selten klinisch relevante Komplikationen einer HIT II. Die Substanz wird fast ausschließlich renal eliminiert. Bei der Dosierung wählt man einen gewichtsadaptierten Bolus. Da sich bei niereninsuffizienten Patienten die Halbwertszeit der Anti-Faktor Xa Aktivität von 25 Stunden verlängert, ist eine Dosisanpassung notwendig. Protamin hat nur eine minimal neutralisierende Wirkung. Die Tagestherapiekosten betragen durchschnittlich 60 bis 120 Euro.

Lepirudin (Refludan®), ein aus Hefezellen rekombinant hergestelltes Hirudin, ist zur therapeutischen Gerinnungshemmung bei Erwachsenen mit symptomatischer HIT Typ II zugelassen. Die Substanz ist ein direkter, spezifischer, irreversibler Thrombininhibitor und wird hauptsächlich über die Niere eliminiert. Von Vorteil ist die fehlende Kreuzreaktivität mit Heparin-PF-4-Komplexen. Die kurze Halbwertszeit von 1,5 Stunden macht die Verwendung einer Dauerinfusion bei nierengesunden Patienten notwendig. Hier belaufen sich die Tagestherapiekosten auf etwa 300 Euro. Bei terminal niereninsuffizienten Patienten kann es zur Kumulation kommen, da hier eine Eliminationshalbwertszeit von bis zu 48 Stunden beobachtet werden kann. Zur Antikoagulation von Dialysepatienten mit einer HIT II sollten nur Bolusgaben erfolgen.

Potenzielle Alternativen

Fondaparinux (Arixtra®), ein synthetisch hergestelltes sulfatiertes Pentasaccharid, stellt als kleinste Struktursequenz des Heparins die eigentliche Bindungsstelle an das Antithrombin-III (AT III) dar. Im Gegensatz zum Heparin ist es eine definierte chemische Substanz. Während unfraktionierte Heparine die Faktoren Xa und IIa zu gleichen Teilen und niedermolekulare Heparine die Faktoren Xa und IIa etwa im Verhältnis 4:1 hemmen, inhibiert Fondaparinux AT III vermittelt selektiv und reversibel ausschließlich den Faktor Xa der Blutgerinnungskaskade: Fondaparinux bindet an AT III, ändert dessen Konformation und steigert die Affinität des AT III zum Faktor Xa, welcher jetzt verstärkt inaktiviert wird. Dies bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert indirekt sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Auf Grrund der langen Halbwertszeit von 15 bis 20 Stunden braucht Fondaparinux wie die NMH nur einmal täglich appliziert werden (1). Es ist zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten zugelassen, die sich größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterzogen haben. Fondaparinux zeigt in diesen orthopädischen Indikationen eine signifikant bessere Wirksamkeit als niedermolekulare Heparine. Der neue Wirkstoff beeinflusst nicht die Thrombozytenfunktion. Fondaparinux weist keine Kreuzreaktion mit Serum von Patienten mit HIT II auf, sodass unter engmaschigen klinischen und laborchemischen Kontrollen ein Off-label-Use bei diesen Patienten durchführbar erscheint. Die niedrige Immunogenität erklärt sich wahrscheinlich aus der kurzen Molekularstruktur. Deshalb scheint Fondaparinux nicht als potentes Protein-bindendes Hapten wirksam zu sein. Auf diese Weise bleibt die Interaktion mit PF4 und die Bildung des HIT-II-verursachenden Antikörperkomplexes aus (2).

Im Gegensatz zu Heparin entfaltet Argatroban (Argatroban®) als Vertreter der direkten Thrombininhibitoren, die antikoagulatorische Wirkung durch eine direkte, von AT III unabhängige Bindung an Thrombin. Argatroban ist in den USA, nicht aber in Europa zur Behandlung der HIT II zugelassen. Die Substanz wurde auch zur Reverschlussprophylaxe nach Wiedereröffnung von Koronargefäßen bei Herzinfarktpatienten eingesetzt (3).

Melagatran (Melagatran®), der aktive Metabolit von Ximelagatran (Exanta®), ist ebenfalls ein direkter Thrombininhibitor. Die Kombination des postoperativ subkutan applizierten Melagatran und des im weiteren Verlauf oral verabreichten Ximelagatran stellte sich in der METHRO III Studie im Vergleich zu Enoxaparin als mindestens gleichwertig in der Prävention von postoperativen Thromboembolien heraus (4). Derzeit liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei einer Langzeitprophylaxe über mehr als elf Tage vor. Der Einsatz dieser Wirkstoffe bei der HIT II wurde bisher nicht ausreichend getestet, erscheint aber auf Grund der fehlenden chemischen Verwandtschaft zu den Heparinen nicht ausgeschlossen.

Für eine abschließende Beurteilung zum Einsatz neuer alternativer Antikoagulantien bei Patienten mit einer HIT II liegen noch keine ausreichenden Daten vor, sodass Danaparoid und Lepirudin weiterhin als Standard in der alternativen Antikoagulation bei HIT II gelten.

 

Literatur

  1. Fachinformation Arixtra. Sanofi-Synthelabo, Stand November 2003
  2. Harenberg, J., Jorg, I., Fenyvesi, T., Heparin-induced thrombocytopenia: pathophysiology and new treatment options. Pathophysiol Haemost Thromb 32 (2002) 289-294.
  3. Jang, I. K., Brown, D. F. et al. A multicenter, randomized study of argatroban versus heparin as adjunct to tissue plasminogen activator (TPA) in acute myocardial infarction: myocardial infarction with novastan and TPA (MINT) study. J Am Coll Cardiol 33 (1999) 1879-1885.
  4. Eriksson, B. I, Agnelli, G. et al. Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement. Thromb Haemost 89 (2003) 288-296.

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