Immunmodulation durch Aminosäuren

von Wolfgang Claus Muss, Augsburg

Nach den Vorstellungen der orthomolekularen Medizin lässt sich durch Gabe einer ausgewogenen Mischung der schwefelhaltigen Aminosäuren L-Methionin und Taurin sowie Glutamin und Glycin das Immunsystem bei chronischen Entzündungen modulieren. Bislang fehlen allerdings valide Daten aus der klinischen Anwendung.

Der immunmodulierende und antiinflammatorische Einfluss bestimmter Lebensmittel und Nahrungsbestandteile steht seit langem im Interesse der Ernährungsmedizin. So konnte in Studien belegt werden, dass beispielsweise die gesteigerte Bildung von entzündungsfördernden Eicosanoiden mit der Aufnahme der Arachidonsäure aus Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs zusammenhängt. Entzündungshemmende Eigenschaften wurden für w-3-Fettsäuren wie die Eisosapentaensäure (EPA) sowie Docosapentaensäure und Docosahexaensäure beschrieben, die besonders in Fischölen und bestimmten Pflanzen vertreten sind. Auch Dihomo-g-linolensäure (w-6-Fettsäuren) wirkt im Organismus entzündungshemmend. Weiterhin sind verschiedene Antioxidantien in der Lage reaktive Sauerstoffradikale (ROS) in Entzündungsarealen abzubauen und damit entzündliche Prozesse zu hemmen (2).

Neuere Forschungsergebnisse lenken nun das Interesse auf bestimmte Aminosäuresequenzen. Die besondere Bedeutung der Aminosäuren ist seit langem bei der parenteralen Immunonutrition in der Intensivmedizin bekannt. Hier wurde der Nutzen in mehrere Studien mit Schwerstkranken bereits belegt (20). Auch die perorale Gabe von Aminosäuren eignet sich zur Immunmodulation. Die Substanzen können einzeln und als Dipeptide über spezifische Carrier resorbiert werden (38).

Aminosäuren bilden neben den Vitaminen, Mineralien und Fettsäuren die wichtigsten Bausteine des Lebens. Sie machen 70 Prozent der Trockenmasse aller Zellen aus. Die Aminosäuren haben zahlreiche Funktionen im Organismus, sowohl als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und Strukturen, als auch als eigenständige Funktions- und Informationsträger. Acht Aminosäuren sind für den Menschen essenziell, das heißt sie müssen zum Beispiel über die Nahrung zugeführt werden.

Pathogenese chronischer Entzündungen

An Entzündungsvorgängen sind unter anderem phagozytierende Granulozyten (weißen Blutkörperchen) maßgeblich beteiligt. Normalerweise zirkulieren Granulozyten im Blut und werden bei entzündlichen Reaktionen vermehrt aus ihrem Ursprungsort, dem Knochenmark, ausgeschüttet. Dringen jedoch Bakterien ins Gewebe ein, wandern die Granulozyten innerhalb kurzer Zeit aus dem Blut ins Gewebe ein, um Entzündungsprodukte direkt am Ort des Geschehens zu beseitigen. In solchen entzündlichen Gewebsinfiltraten sind auch andere Immunzellen zu finden, die Granulozyten machen aber den weitaus größten Anteil der Abwehrzellen aus.

Damit Entzündungs- und Heilungsprozesse geregelt ablaufen und die verschiedenen Immunzellen ihren Aufgabe nachkommen können, schütten diese Botenstoffe aus, um miteinander zu kommunizieren. Man unterscheidet zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen. In einem gut funktionierenden Immunsystem stehen beide Arten von Botenstoffen im Gleichgewicht. Überwiegen die proinflammatorischen Zytokine führt dies zu chronischen Entzündungen und verzögert Heilungsprozesse.

Neben den Granulozyten spielen auch phagozytierende Monozyten und Makrophagen bei der Regulation von Entzündungsprozessen eine Rolle.

Proinflammatorische Zytokine

Die proinflammatorischen Zytokine Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) und Interleukin-6 (IL-6) werden vor allem von mononukleären Phagozyten gebildet. Das von verschiedenen Zellen exprimierte TNF-a wird in erster Linie aus Makrophagen nach deren Aktivierung durch proinflammatorische Signale freigesetzt und wirkt als wichtigster Entzündungspromotor. In geringer Konzentration aktiviert es neutrophile Granulozyten und stimuliert Monozyten/Makrophagen zur weiteren Zytokinproduktion. In hohen Konzentrationen ruft es Fieber hervor, stimuliert die Synthese von verschiedenen Proteinen und bewirkt eine Hypoglykämie. Die Blockade von TNF-a wird bereits heute therapeutisch genutzt.

Interleukin-1 kommt in zwei den zwei Isoformen IL-a und IL-b vor. Beide haben die gleiche Funktion. Die präinflammatorischen Zytokine werden hauptsächlich von Makrophagen und Epithelzellen gebildet. Ihre Wirkung ist ebenfalls konzentrationsabhängig: In geringen Konzentrationen fördert IL-1 lokale Entzündungen und stimuliert die Chemokinsynthese in Monozyten, wodurch wiederum Neutrophile aktiviert werden. In hohen Konzentrationen kommt es zu Fieber und der vermehrten Ausschüttung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) in der Hypophyse. Il-1 stimuliert darüber hinaus die Prostaglandinsynthese (3).

IL-6 wird unter anderem von Monozyten, Endothelzellen sowie Fibroblasten und aktivierten T-Zellen nach Induktion durch IL-1 und TNF gebildet. Es stimuliert als Stresszytokin die ACTH-Ausschüttung und die Bildung der Akutphase-Proteine (37).

Zytokinregulation bei Entzündungen

Bei der Therapie chronischer Entzündungen sind auf Grund komplizierter Regelkreise und Kontrollmechanismen im Immunsystem einige Wechselwirkungen zu beachten. Grundsätzlich zielt die Therapie bei chronischen Entzündungen auf die Downregulation proinflammatorischer Zytokine (1, 19). Die Stimulation antiinflammatorischer Zytokine wie beispielsweise TGF-b ist möglicherweise ebenfalls zur Begrenzung chronischer Entzündungsprozesse therapeutisch nutzbar (11).

Bei mindestens einem Viertel der Bevölkerung ist der Behandlungserfolg bei chronischen Entzündungen aus genetischen Gründen entscheidend von der Regulation proinflammatorischer Zytokine abhängig. Diese Patienten reagieren auf einen immunologischen Stimulus durch unverhältnismäßig hohe Expression präinflammatorischer Zytokine. Eine unspezifische Immunstimulation kann bei diesen Probanden langfristig daher nicht zum Therapieerfolg führen. Bei Patienten mit einer ausgewogenen Exprimierung pro- und antiinflammatorischer Zytokine reicht dagegen in der Regel eine moderate antientzündliche Therapie aus (1, 19).

Zur Koordination des Therapieregimes – insbesondere bei Therapieversagern - empfiehlt sich daher eine differenzierte immunologische Diagnostik vor der therapeutischen Intervention (28). Der Zytokin-Responderstatus und die maximale Sekretionskapazität lässt sich heute labortechnisch bestimmen (Monocheck®). Zur Stimulation verwendet man beispielsweise hohe Dosen von Lipopolysacchariden (6, 7, 8, 28).

Die Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine wird über Genabschnitte reguliert, die in ihrem Promotorbereich mehrere Polymorphismen (Genvarianten) aufweisen können (28). Nach ihrem Phänotyp unterscheidet man bei den Patienten High-, Normo- und Low-Responder. Die übermäßige Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wird als Triggerfaktor von wichtigen Erkrankungen angesehen (24, 25). immunologische High-Responder haben dabei häufig einen ungünstigeren Verlauf bei chronischen Erkrankungen. Vermutlich 25 Prozent der Bevölkerung sind jeweils High- und Low-Responder (1, 19).

Besonders bei High-Respondern ist die Downregulation präinflamatorischer Zytokine richtungweisend. Allerdings fördert eine ungezielte Stimulation bei einem Teil dieser Patienten die Prostaglandinsynthese (TNF-a-Wirkung) beziehungsweise es können klinische Symptomen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Arthralgien, Appetitverlust oder Hypoglykämen auftreten (37). Patienten mit niedrigem beziehungsweise normalem Status reagieren dagegen häufig positiv bei chronischen Entzündungen - wie beispielsweise chronisch rezidivierender Infektion der oberen Atemwege - auf die Immunstimulation (7).

Aminosäuren leisten wertvolle Hilfe

Als besonders wertvolle Therapieoption zur immunologischen Regulation bei chronischen entzündlichen Prozessen mit Überexpression präinflammatorischer Zytokine hat sich unter anderem die Gabe der Aminosäure L-Methionin bewährt. Die biologisch aktive Form des Methionins ist das S-Adenosyl-Methionin. L-Methionin trägt unter anderem zur Downregulation präinflammatorischer Zytokine bei (7, 29, 39). Methionin dient als Vorstufe für die Synthese der schwefelhaltigen Aminosäuren Cystein und Taurin, die selbst wiederum stark antioxidativ wirken (5).

Die schwefelhaltige Aminosäure Taurin reagiert mit H202 und Chlorid zum Prooxidans Taurinchloramin, das freie Radikale „quenched“ und antiinflammatorische Zytokine wie beispielsweise TNF-a in stimulierten Makrophagen herunterreguliert (34).

Niedrige extra- und intrazelluläre Taurinspiegel wurden bei traumatisierten Patienten und bei anhaltenden Infektionen beschrieben (36, 20). Methionin ist im Stoffwechsel ein wichtiger Methylgruppen-Donator.

Die Aminosäure Glycin kann die durch Endotoxine bedingte Aktivierung der Kupffer-Zellen inhibieren und die proinflammatorische Zytokinexpression (TNF-a) herunterregulieren. Damit trägt auch diese Aminosäure zur Leberentlastung bei Patienten mit chronischen Entzündungen bei (43).

Auch die Aminosäure Glutamin kann zur Reduktion proinflammatorischer Zytokine beitragen. Bei In-vitro-Untersuchungen fanden Wissenschaftler nach Gabe von Alanin und Glutamin eine erniedrigte Expression von TNF-a bei gleichzeitig erhöhten Konzentrationen des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 (12). Bei chronischen Entzündungen der Darmschleimhaut führt die Belastung durch Lipopolysachariden zu einer erhöhten Ausschüttung von Endotoxinen. Diese binden an Kupffer´schen Sternzellen und fördern die Ausschüttung von TNF-a.

Glutamin stellt eine Amidgruppe für die Synthese verschiedener Metabolite wie Purine, Pyrimidine, Nukleotide und Aminozucker bereit und fungiert dabei als wichtiges Energiesubstrat für schnell proliferierende Zellen des Immunsystems (10, 33, 42). In vitro ist Glutamin unentbehrlich für die Lymphozytendifferenzierung (4, 35).

Die Aminosäuren Glutamin und Arginin sind wichtige Energiesubstrate für den so genannten Mucosablock in der gastrointestinalen Schleimhaut (5). Das gastrointestinale Immunsystem ist mit seiner Großen Fläche eine besonders wichtige Funktionseinheit für die Prägung und Reifung des Immunsystems (30).

Die basische Aminosäure Arginin kann darüber hinaus die zytotoxische Kapazität von NK-Zellen steigern (16). Außerdem kann durch Oxidation der terminalen Guanidinogruppe des Arginins in Entzündungsarealen Stickstoffmonoxid (NO) rekrutiert werden, das die Chemotaxis und die Zytotoxizität von Makrophagen anregt sowie das antimikrobielle Potenzial neutrophiler Granulozyten erhöht. Andere Studien haben ferner gezeigt, dass Arginin die Lymphozytenproliferation ankurbelt und zur zelldifferenzierenden Expression von IL-1 und -2 beiträgt (14, 17).

Es fehlen klinische Daten

Die optimale Dosierung der einzelnen Vitalstoffe zur Behandlung chronischer Entzündungen wird in der orthomolekularen Medizin derzeit noch kontrovers diskutiert. Diese Kontroverse resultiert aus dem Mangel an statisch validen Daten in der klinischen Anwendung. Zur pharmakologischen Modulierung immunogener Stoffwechselwege scheint nach der vorliegenden Literatur auch eine perorale Dosierung der Vitalstoffe geeignet (5). So hat die Aufnahme von Aminosäuren im Bereich von wenigen Gramm täglich gegenüber der hochdosierten parenteralen Versorgung mit Aminosäuren den Vorteil geringerer Nebenwirkungen (20). Die Frage der optimalen Dosierung tritt jedoch bei der Immunmodulation gegenüber dem Aspekt des gewählten Mischungsverhältnisses der AS in den Hintergrund. Ein Grund hierfür liegt in der Konkurrenz einzelner AS um Rezeptorsysteme und Transportmechanismen (21, 40).

Zur praktischen Immunstimulation ist daher die Supplementierung mit Aminosäuren nach den individuellen Erfordernissen zu empfehlen. Dabei sollten die Aminosäuren in einem ausgewogenen Verhältnis eingenommen werden. Es hat sich gezeigt, dass die Kombination aus verschiedenen Antioxidantien synergistisch wirken kann und bei entsprechender Auswahl gegenüber der Einzelgabe teils überadditive Ergebnisse erzielt werden können (13).

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