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Biopharmazeutische Charakterisierung von Diclofenac-Präparaten

05.11.2001
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ZL-REIHENUNTERSUCHUNG

Biopharmazeutische Charakterisierung von Diclofenac-Präparaten

von Henrike Potthast, Ionut Mircioiu, Bärbel Bastian und Helga Möller, Eschborn

Die vorliegende Arbeit setzt die Reihe der vergleichenden Untersuchungen des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL) zur pharmazeutischen Qualität von Handelspräparaten mit ausgewählten Arzneistoffen fort (1, 2, 3). Hintergrund für diese Aktivitäten des ZL ist zum einen der aktuell diskutierte Stellenwert des Apotheker im Rahmen der Kosteneinsparung durch Abgabe möglichst preisgünstiger Arzneimittel.

Zum anderen wird die Umsetzung des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems (BCS) (4) international diskutiert, nachdem dieses Konzept seit Ende 2000 in einer US-FDA Richtlinie (5) verbindlich festgeschrieben wurde und auch Bestandteil der europäischen Leitlinie zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz ist (6). In der PZ 144/1999 wurde das biopharmazeutische Klassifizierungssystem bereits ausführlich vorgestellt (7).

Löslichkeit und Permeabilität des Arzneistoffs sowie Freisetzung des Arzneistoffs aus der Arzneiform sind die fundamentalen Kenngrößen, die entsprechend dem BCS-Konzept für die orale Bioverfügbarkeit eines Produktes verantwortlich sind (4). In Tabelle 1 ist die Einteilung der Arzneistoffe nach Löslichkeit und Permeabilität in vier Klassen dargestellt.

 

Tabelle 1: Klassifizierung von Arzneistoffen gemäß BCS-Konzept

BCS-Klasse 

Löslichkeit 

Permeabilität

hoch 

hoch

II 

niedrig 

hoch

III 

hoch 

niedrig

IV 

niedrig 

niedrig

 

Nach dem derzeitigen Stand der Diskussion und den Empfehlungen der genannten Leitlinien kann für schnell freisetzende Fertigprodukte, die Arzneistoffe der BCS-Klasse I enthalten, unter bestimmten Voraussetzungen auf vergleichende In-vivo- Untersuchungen verzichtet werden, beziehungsweise können diese durch geeignete Daten zur In-vitro-Freisetzung ersetzt werden. Diese Möglichkeit wird darüber hinaus auch für Fertigprodukte mit Arzneistoffen der BCS-Klasse II und III geprüft.

Das Phenylessigsäurederivat Diclofenac wird der Gruppe der nichtsteroidalen, antiinflammatorischen Arzneistoffe (NSAID) zugeordnet. Das Racemat wird zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen verschiedener Genese eingesetzt (8); zur peroralen Anwendung kommt in der Regel das Natriumsalz. Diclofenac unterliegt enterohepatischer Zirkulation sowie einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus (9, 10), wobei eine Reihe praktisch unwirksamer Hydroxymetaboliten entsteht (9, 11). Demzufolge beträgt die orale Bioverfügbarkeit nur etwa 50 Prozent. Aufgrund der gastrointestinalen Nebenwirkungen sowie zur Umgehung der begrenzten Löslichkeit im sauren Milieu wird Diclofenac in magensaftresistenten Darreichungsformen verabreicht.

Entsprechend den Vorgaben der europäischen und der US-amerikanischen Leitlinie zum biopharmazeutischen Klassifizierungskonzept, wurde der Arzneistoff hinsichtlich seiner Absorption im Gastrointestinaltrakt beurteilt. Nach Literaturangaben erfolgt die Absorption von Diclofenac rasch und vollständig (8, 9). Vor dem Hintergrund der verfügbaren Daten wurden geeignete experimentelle Untersuchungen mit Hilfe der Caco-2 Zellkultur durchgeführt, die eine gute Permeabilität des Arzneistoffs als Racemat bestätigen.

Unter Berücksichtigung des BCS-Konzepts kann die Löslichkeit von Diclofenac nicht im gesamten geforderten Bereich zwischen pH 1 und 7,5 als gut klassifiziert werden. Erwartungsgemäß ist die höchste Einzeldosis von 75 mg erst bei einem nahezu neutralen pH-Wert vollständig löslich (Ergebnisse nicht publiziert).

Auf Grund der Ergebnisse zu Permeabilität und Löslichkeit sowie unter Berücksichtigung der Tatsache, dass der Arzneistoff in magensaftresistenten Arzneiformen verabreicht wird, sollte geprüft werden, wie geeignete In-vitro-Freisetzungsuntersuchungen von Handelsprodukten im Sinne Biover-fügbarkeit/Bioäquivalenz bewertet werden können.

Material und Methoden

In Tabelle 2 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel zusammengefasst. Alle Fertigprodukte wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen, es handelt sich ausschließlich um magensaftresistente Tabletten.

 

Tabelle 2: Untersuchte magensaftresistente Diclofenac 50 mg-Fertigarzneimittel

ProduktnameChargenbezeichnung/Haltbarkeitpharmazeutischer Unternehmer Allvoran 2000067 / 01.2003 TAD Pharma Arthrex 50 1616014 / 05.2005 BASF Generics Benfofen 50 900053 / 09.2003 Sanofi -Synthelabo Diclac 50 01EJ43 / 02.2003 Hexal Diclo 50 - 1A Pharma 01818 / 12.2004 1A Pharma Diclo 50 mg AbZ 544889 / 12.2004 ABZ Diclo 50 von ct 5451B9 / 12.2004 ct-Arzneimittel Diclo KD K119931 / 10.2002 Dr. Kade Diclo KSK 50 mg 802653U / 05.2002 KSK Diclodoc 50 9830721 / 03.2001 Docpharm Diclofenac 50 8120 / 04.2003 Pharma Funcke Diclofenac 50 Heumann 001234 / 01.2002 Heumann Diclofenac AL 50  01634 / 03.2003 Aliud Diclofenac Atid 50 mg 99J130 / 09.2002 Atid Pharma !Diclofenac Basics GATGA1 / 10.2003 Bayer Basics Diclofenac PB 01908 / 10.2001 Pharbita Diclofenac Stada 50 mg 5302 / 04.2003 Stada Diclofenac-ratiopharm 50 1482B0 / 04.2005 Ratiopharm Diclofenbeta 50 014057 / 10.2004 Betapharm Diclophlogont-50 03307 / 03.2003 AZUpharma Diclo-saar 50 16949 / 10.2002 Chephasaar Diclo-Wolff 50  912102 / 12.2002 Dr. Wolff Arzneimittel Dolgit-Diclo 50 39082 / 07.2002 Dolorgiet Jenafenac 50 mg 00635 / 02.2002 Jenapharm Monoflam 50 mg 11860008 / 04.2003 Lichtenstein Myogit 50 29746 / 03.2003 Dr. R. Pfleger Rewodina 50 0D019A / 04.2003 Asta Medica AWD

 

Die Untersuchungen zu Gehalt und Verunreinigungen wurden nach den Vorgaben des britischen Arzneibuchs (Diclofenac Tablets, BP99) durchgeführt, der Vergleich der In-vitro-Freisetzung erfolgte entsprechend der Monographie Diclofenac Sodium Delayed-Release Tablets der USP24.

Durchschnittlicher Arzneistoffgehalt: Die Analyse erfolgte gemäß den Vorgaben der Monographie mittels einer geeigneten HPLC-Methode und UV-Detektion bei 254 nm. Die mobile Phase setzte sich aus ortho-Phosphorsäure, Natriumdihydrogenorthophosphat und Methanol zusammen. Den Angaben der Monographie folgend, diente eine Zorbax C8 Säule (end-capped) als stationäre Phase.

Es wurden 10 Prüflinge in 700 ml Methanol im Ultraschallbad aufgelöst, und mit mobiler Phase auf 1000 ml aufgefüllt. Der Überstand eines zentrifugierten Aliquots wurde durch ein 0,45 µm Filter gegeben und die Probe nochmals mit mobiler Phase verdünnt, so dass eine Arzneistoffkonzentration von 0,005 Prozent (m/V) resultierte (Lösung 1). Diese Probenlösung wurde zusammen mit einer Standardlösung (Lösung 2) gleicher Konzentration analysiert. Eine dritte Vergleichslösung enthielt 0,0005 Prozent des Arzneistoffs sowie die gleiche prozentuale Konzentration der definierten Verunreinigung A aufgelöst in mobiler Phase (Lösung 3).

Die Messung war nur dann verlässlich, wenn die Auflösung (Resolution Factor) zwischen dem Peak des Arzneistoffs und der Verunreinigung A (Lösung 3) mindestens 6,5 betrug.

Prüfung auf Verunreinigungen/Zersetzungsprodukte: Die Prüfung erfolgte im Rahmen der Gehaltsbestimmung. Die Auswertung wurde über einen Peakflächenvergleich vorgenommen. In dem Chromatogramm der Lösung 1 durfte demnach die Fläche jedes einzelnen sekundären Peaks nicht größer als 0,2 Prozent der Fläche des Hauptpeaks sein, die Summe aller Sekundärpeaks durfte maximal das 2,5-fache des Hauptpeaks aus Lösung 2 (0,5 Prozent) betragen.

Alle Peakflächen, die geringer als das 0,25-fache des Hauptpeaks aus Lösung 2 waren sowie diejenigen mit einer Retentionszeit von 0,67 und 0,1 relativ zu diesem Hauptpeak waren entsprechend den Monographievorgaben nicht zu berücksichtigen.

In-vitro-Freisetzung: Sie erfolgte nach den Vorgaben der Monographie des US-amerikanischen Arzneibuchs (USP24) mittels Blattrührer Apparatur (n=6). Weil es sich um magensaftresistente Darreichungsformen handelte, wurden die Prüfmuster (n=6) zunächst 2 Stunden in 0,1 N HCl freigesetzt. Magensaftresistente Arzneiformen dürfen unter diesen Bedingungen nicht mehr als 10 Prozent des deklarierten Gehalts freisetzen. Im Verlauf der unmittelbar anschließenden Freisetzung in 900 ml Phosphatpuffer bei pH 6,8 müssen mindestens 75 Prozent (Q) der Deklaration innerhalb von 45 Minuten freigesetzt werden.

Die Agitation betrug 50 UpM, die Probenahme in 0,1 N HCl erfolgte nach 60 und 120 Minuten und in Phosphatpuffer nach weiteren 15, 30 und 45 Minuten. Für jeden Prüfzeitpunkt wurden Proben von 5 ml mittels Teflonfritten filtriert und bei 276 nm spektralphotometrisch vermessen.

Ergebnisse und Diskussion

  • Durchschnittlicher Arzneistoffgehalt: Wie Tabelle 3 zu entnehmen ist, ergab die Gehaltsbestimmung für alle untersuchten magensaftresistenten Fertigarzneimittel ein den Vorgaben des britischen Arzneibuchs (BP99) entsprechendes Resultat. Alle geprüften Tabletten Präparate wiesen einen Arzneistoffgehalt zwischen 95 und 105 Prozent der Deklaration auf.
  • Verunreinigungen/Zersetzungsprodukte: Alle untersuchten Fertigarzneimittel entsprachen den oben beschriebenen Vorgaben des Arzneibuchs. Sie wiesen keine relevanten Konzentrationen an Verunreinigungen/ Zersetzungsprodukten auf.
  • In-vitro-Freisetzung: Die Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung sind in Abbildung 1 dargestellt (nur in der Druckausgabe). Entsprechend den Anforderungen der Monographie wurde in 0.1 N Salzsäure in keinem Fall mehr als 10 Prozent der deklarierten Arzneistoffmenge freigesetzt.

 

Tabelle 3: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung

ProduktbezeichnungGehalt [% d. Dekl.] Allvoran 99 Arthrex 50 98 Benfofen 50 95 Diclac 50 96 Diclo 50 - 1A Pharma 97 Diclo 50 mg AbZ 105 Diclo 50 von ct 98 Diclo KD 97 Diclo KSK 50 mg 99 Diclodoc 50 97 Diclofenac 50 (Funcke) 103 Diclofenac 50 Heumann 96 Diclofenac AL 50  97 Diclofenac Atid 50 mg 99 !Diclofenac Basics 96 Diclofenac PB 99 Diclofenac Stada 50 mg 101 Diclofenac-ratiopharm 50 96 Diclofenbeta 50 98 Diclophlogont-50 98 Diclo-saar 50 96 Diclo-Wolff 50  99 Dolgit-Diclo 50 96 Jenafenac 50 mg 103 Monoflam 50 mg 98 Myogit 50 100 Rewodina 50 95

 

Die unmittelbar anschließende Freisetzung bei pH 6,8 über 45 Minuten ergab ein sehr differenziertes Bild. Mit Ausnahme von drei der insgesamt 27 geprüften Fertigarzneimittel erreichten alle die geforderte prozentuale Freisetzung von mindestens 80 Prozent der Deklaration: Tatsächlich wurden mindestens 90 Prozent des deklarierten Diclofenac-Gehalts innerhalb dieses Zeitraums freigesetzt. Bei zwei Präparaten, deren Ergebnisse außerhalb der Spezifikation der Monographie lagen, ließ sich nach 60 Minuten eine Freisetzung von 80 Prozent der Deklaration feststellen.

Über dieses Ergebnis hinaus ließen sich hinsichtlich der Freisetzungsgeschwindigkeit drei Produktgruppen unterscheiden:

  • Acht der insgesamt 27 Präparate setzten bereits nach 15 Minuten mehr als 85 Prozent des deklarierten Gehalts frei;
  • weitere acht Präparate erreichten diese Freisetzung nach 30 Minuten;
  • bei weiteren acht Präparaten wurde eine Freisetzung von 80 Prozent nach 45 Minuten erreicht.

Damit erfolgte für 16 Präparate bei pH 6,8 die Wirkstofffreisetzung so rasch, dass auch die Anforderung des biopharmazeutischen Klassifizierungskonzepts (BCS) für schnell freisetzende Arzneimittel herangezogen werden könnte. Diese gibt eine mindestens 85-prozentige Freigabe des Arzneistoffs innerhalb von 30 Minuten vor. Im Rahmen einer vergleichenden Untersuchung kann bei einer entsprechend hohen Freisetzung innerhalb von 15 Minuten darüber hinaus auf einen statistischen Vergleich der Profile (zum Beispiel mittels F2-Test) verzichtet werden (5), was für acht der 27 geprüften Präparate anwendbar wäre.

Diskussion der Ergebnisse zur In-vitro-Freisetzung

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 27 magensaftresistente, 50 mg Diclofenac enthaltende Fertigarzneimittel untersucht. Alle Präparate enthielten den Arzneistoff als Racemat, welches auch bei den Untersuchungen zur Charakterisierung hinsichtlich Permeabilität und Löslichkeit eingesetzt wurde.

Der Arzneistoff muss basierend auf den Ergebnissen zu Permeabilität und Löslichkeit grundsätzlich der BCS-Klasse II zugeordnet werden, das heißt Substanzen mit geringer Löslichkeit und guter Permeabilität. Wie beschrieben, bezieht sich die Aussage bezüglich der Löslichkeit auf die höchste peroral applizierte Einzeldosis in 250 ml wässrigem Medium im Bereich von pH 1 bis 7,5.

 

Tabelle 4: Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung

Produktbezeichnung

In-vitro-Freisetzung 
pH 6,8 
[% d. Dekl. nach 45 min]

 x (n=6)CV%*) Allvoran 96,7 6,9 Arthrex 50 101,6 1,2 Benfofen 50 92,6 3,2 Diclac 50 96,5 2,7 Diclo 50 - 1A Pharma 91,9 4,6 Diclo 50 mg AbZ 98,0 3,3 Diclo 50 von ct 96,3 2,0 Diclo KD 98,8 3,3 Diclo KSK 50 mg 69,5 19,2 Diclodoc 50 45,3 13,7 Diclofenac 50 (Funcke) 100,9 1,3 Diclofenac 50 Heumann 93,9 7,2 Diclofenac AL 50  85,5 10,2 Diclofenac Atid 50 mg 100,4 1,4 !Diclofenac Basics 95,7 5,2 Diclofenac PB 100,2 2,1 Diclofenac Stada 50 mg 96,8 3,0 Diclofenac-ratiopharm 50 92,0 2,0 Diclofenbeta 50 93,3 4,5 Diclophlogont-50 98,7 4,8 Diclo-saar 50 96,8 1,8 Diclo-Wolff 50  99,7 3,5 Dolgit-Diclo 50 95,8 3,3 Jenafenac 50 mg 88,6 7,0 Monoflam 50 mg 99,0 2,8 Myogit 50 98,3 2,5 Rewodina 50 73,5 10,9

*)CV: coefficient of variation, Variationskoeffizient (VK)

 

Nachdem der Arzneistoff eine sehr gute Löslichkeit bei pH 6,8 zeigt und als magensaftresistente Darreichungsform verfügbar ist, wäre der Sinn einer "bedingten BCS-Klassifizierung" zu diskutieren. Diese Beurteilung könnte für Arzneistoffe zutreffen, die neben einer hohen Permeabilität auch eine gute Löslichkeit in definierten, für die Absorption relevanten physiologischen pH-Bereichen aufweisen. Darüber hinaus muss die entsprechende Arzneiform in dem jeweiligen pH-Bereich eine sehr rasche Freisetzung sicherstellen.

Im vorliegenden Fall weisen 16 magensaftresistente Diclofenac-Präparate im vorgegebenen Prüfmedium bei pH 6,8 eine rasche In-vitro-Freisetzung des Arzneistoffs innerhalb von 30 Minuten auf. Der bei diesem pH gut lösliche und zudem gut permeable Arzneistoff sollte daher bei sachgerechter Einnahme dieser Darreichungsformen mit ausreichend Flüssigkeit vollständig bioverfügbar sein, das heißt für solche Präparate wäre ein Verzicht auf vergleichende In-vivo-Studien zu diskutieren.

Aus vorliegenden vergleichenden In-vivo-Studien mit magensaftresistenten Diclofenac-Präparaten ist die Bedeutung einer bisweilen stark verzögerten Anflutung (lag-time) des Arzneistoffs bekannt (beispielsweise 12). Sie wird im wesentlichen auf die unterschiedliche Verweilzeit insbesondere von monolithischen Arzneiformen im Magen zurückgeführt (zum Beispiel 14, 15). Vor diesem Hintergrund wäre zunächst anhand geeigneter In-vivo-Vergleiche zu überprüfen, inwieweit die verzögerte In-vitro-Freisetzung einiger Präparate eine Relevanz für die Bioverfügbarkeit hat.

Biopharmazeutische und pharmakokinetische Kenngrößen

Eine zusammenfassende Darstellung der am Beispiel magensaftresistenter Diclofenac-Präparate erhobenen Charakteristika soll als Bewertungsgrundlage für die pharmazeutische Praxis dienen. Die Kenntnis dieser Charakteristika und ihre Gesamtbeurteilung können Grundlage für Offizinapotheker, pharmazeutische Industrie und Behörden sein, um einen möglichen Verzicht vergleichender In-vivo-Studien sachgerecht beurteilen zu können.

  • Maximale Dosierung in magensaftresistenten Präparaten: 75 mg.
  • Löslichkeit in 250 ml wässerigem Medium im pH-Bereich zwischen 1 und 7,5:
    pH-abhängige Löslichkeit, gut löslich bei pH 6,8 (75 mg Diclofenac-Na in 250 ml, 37 °C) (16).
  • Physiko-chemische Kenngrößen: pKa 4 (13).
  • Permeabilität: Caco-2 Zellkultur: Papp : 100 x 10-6 cm/s (0,1 und 1 mM; pH 6,5 versus 7,4) (16).
    Human (Absorption in Prozent): rasch, praktisch vollständig .
  • BCS-Klasse (I - IV): II (hohe Permeabilität; pH-abhängige Löslichkeit).
  • Disposition in vivo:
    First-pass Metabolismus (hepatisch/intestinal): hoch;
    Enterohepatischer Kreislauf: ja;
    Prodrug: nein;
    Enge therapeutische Breite: nein;
    Pharmakodynamisch aktiver Metabolit: nein;
    Nahrungsmitteleinfluß: gegebenenfalls in Bezug auf Geschwindigkeit der Bioverfügbarkeit;
    Absorptionsfenster: nicht bekannt;
    Interindividuelle Variabilität (in vivo): mit 30 bis 50 Prozent hoch.
  • Vergleichende In-vitro-Freisetzung von magensaftresistenten Fertigarzneimitteln:
    Anforderung PhEur: in 0,1n HCl < 10 Prozent in 2 h, in Phosphatpuffer pH 6,8 ³ 75 Prozent (Q) in 45 min;
    Anforderung des BCS für schnell freisetzende Fertigarzneimittel: ³ 80 Prozent (Q) in 30 min.

 

Das Wichtigste auf einen Blick Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass für magensaftresistente Diclofenac-Präparate nicht generell auf In-vivo-Studien zur Bioverfügbarkeit/ Bioäquivalenz verzichtet werden kann. Allerdings zeigen die Ergebnisse der vergleichenden In-vitro-Untersuchung, dass einige Fertigarzneimittel in neutralem Milieu den Arzneistoff innerhalb von 30 Minuten nahezu vollständig freisetzen.

Dementsprechend sollte bei diesen Präparaten der Arzneistoff nach der Magenpassage in ausreichend kurzer Zeit vollständig verfügbar sein. Für diese Präparate wäre demnach auch ein Verzicht auf vergleichende In-vivo-Studien denkbar. Ein grundsätzlicher Verzicht kann jedoch wegen der offenbar unterschiedlichen Galenik der auf dem deutschen Markt verfügbaren magensaftresistenten 50 mg- Präparate nicht empfohlen werden.

 

Vor dem Hintergrund der aktuellen gesundheitspolitischen Diskussion machen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deutlich, dass bei der Abgabe von Arzneimitteln nicht allein über den Preis entschieden werden kann, sondern dass die sachkundige Kenntnis eines Arzneimittelfachmanns für die Beratung des Patienten erforderlich ist. Darüber hinaus zeigt sich, dass das biopharmazeutische Klassifizierungssystem ein hilfreiches und sinnvolles Konzept darstellt, um Fragestellungen im Zusammenhang mit Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz zu beurteilen.

 

Literatur

  1. Ihrig, M., Dedina, E., Möller, H., Empfehlung einer einheitlichen Spezifikation für Silymarin-Fertigarzneimittel. PZ 145 (2000) 2861.
  2. Potthast, H., Mircioiu, I., Möller, H., Propranolol Präparate Biopharmazeutische Charakterisierung. PZ 146 (2001) 574
  3. Potthast, H., Cha, S., Möller, H., Biopharmazeutische Charakterisierung von magensaftresistenten Omeprazol Präparaten (in Vorbereitung).
  4. Amidon, G.L., et al., A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharm. Res. 12 (1995) 413 - 419.
  5. FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000, CDER/FDA.
  6. Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Draft.
  7. Möller, H., Potthast, H., Biopharmazeutische Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln. PZ 144 (1999) 1640.
  8. Martindale, Complete Drug Reference, 32d ed. (1999).
  9. Fachinformation Voltaren; Novartis Pharma, Geigy Linie, 90327 Nürnberg; Februar 1998.
  10. Reuter, B.K., Davies, N.M., Wallace, J.L., Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Enteropathy in Rats: Role of Permeability, Bacteria, and Enterohepatic Circulation. Gastroenterol. 112 (1997) 109 - 117.
  11. DAB Kommentar 1998.
  12. van Gelderen, M.E.M., et al., The bioavailability of Diclofenac from enteric coated products in healthy volunteers with normal and artificially decreased gastric acidity. Biopharm. Drug Dispos. 15 (1994) 775 - 788.
  13. Zecchi, V., Rodriguez, L., Tartarini, A., Kinetic aspects of the dissolution and partition of diclofenac, alcofenac and their sodium salts. Arch. Pharm. (Weinheim) 317 (1984) 897 - 905.
  14. Scheidel, B., et al., Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von magensaftresistent überzogenen Diclofenac-Zubereitungen (1. Mittlg.). Arzneim.-Forsch./Drug Res. 43 (1993) 1211 - 1215.
  15. Scheidel, B., et al., Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von magensaftresistent überzogenen Diclofenac-Zubereitungen (2. Mittlg.). Arzneim.-Forsch./Drug Res. 44 (1994) 544 - 550.
  16. Nicht publizierte Daten des ZL.

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