Einheimische Flora als Fundgrube

Pflanzen bieten eine nahezu unerschöpfliche Quelle für neue Leitstrukturen, die bei der Suche nach innovativen Arzneistoffen hilfreich sein können. Dabei birgt auch die einheimische Flora manche Überraschung: So entdeckten Innsbrucker Wissenschaftler im Edelweiß antiinflammatorisch wirksame Verbindungen.

Die automatisierte Untersuchung großer Substanzreihen, das High Throughput Screening (HTS), galt in den letzten Jahren als ideale Methode, um pharmakologisch aktive, neue Wirkstoffe und Leitstrukturen zu entdecken. Diese Technik setzt voraus, dass die Forscher auf sehr viele, strukturell unterschiedliche Verbindungen zugreifen können. Den dazu nötigen Nachschub sollte die kombinatorische Chemie liefern. Doch die Erwartungen erfüllten sich nicht. Mit der Kombinatorik kann man zwar in kurzer Zeit ganze Substanzbibliotheken synthetisieren, doch die bestehen jeweils aus relativ ähnlichen Verbindungen.

Wirklich neue Strukturen sowie hoch komplexe Verbindungen mit ungewöhnlicher sterischer Anordnung, die innovative Ideen für die Arzneistoffforschung liefern, finden die Wissenschaftler eher bei den Naturstoffen. Daher ist das Interesse an der natürlichen Vielfalt von pflanzlichen Sekundärstoffen erneut gestiegen. Pflanzen, Pilze, marine Lebewesen und Mikroorganismen erweisen sich als Fundgrube für neue Strukturen.

Naturstoffe als Vorbild

Zwischen 1981 und 2002 wurden weltweit 877 niedermolekulare neue Arzneistoffe bis zur Marktreife entwickelt. Davon lassen sich rund 60 Prozent direkt oder indirekt auf Naturstoffe zurückführen, berichtete Professor Dr. Hermann Stuppner von der Abteilung Pharmakognosie der Universität Innsbruck bei der DPhG-Jahrestagung in Regensburg.

Als Beispiel eines zugelassenen Naturstoffs nannte er Galantamin aus Schneeglöckchen, das als Acetylcholinesterase-Hemmstoff bei dementen Patienten eingesetzt wird. Vielversprechend sei auch Calanolid A aus dem tropischen Baum Calophyllum lanigerum, das als nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor in Phase-II-Studien geprüft wird. Zudem ist der Naturstoff gegen Mycobacterium tuberculosis wirksam.

Die Betulinsäure aus Birken- und Platanenrinde (Platanus acerifolia) verhindert die Vermehrung des HI-Virus und kann Tumorzellen in den programmierten Zelltod (Apoptose) schicken. Derzeit wird die Triterpencarbonsäure bei Tumoren der Haut, Lunge sowie an Kopf und Hals geprüft.

Wirkstoffsuche am Computer

Tropische Regionen gelten als Sammelbecken der biologischen Vielfalt. 44 Prozent aller Gefäßpflanzenarten sind in 25 Gebieten zu finden, die zusammen 1,4 Prozent der gesamten Erdoberfläche ausmachen. Aber auch von etwa 14.000 Spezies in Europa ist nur etwa ein Viertel erforscht, berichtete Stuppner: „Hier schlummern riesige Reserven“.

Bei der Suche nach interessanten Leitstrukturen bedienen sich die Forscher verschiedener Strategien. Diese reichen vom Screening mit Bioassays über die ethnopharmakologisch orientierte, gezielte Suche bis zum Screening am Computer. Bei dieser Technik suchen die Wissenschaftler in Naturstoffdatenbanken nach Verbindungen, die virtuell mit einem definierten Pharmakophor-Modell reagieren. Mit dieser Strategie habe sein Arbeitskreis Stoffe identifiziert, die die Acetylcholinesterase (AchE) inhibieren, erklärte der Experte.

Anhand des 2001 publizierten AChE-Galantamin-Komplexes wurde ein Modell entwickelt, das die Bindung des Arzneistoffs im aktiven Zentrum des Enzyms erklärt. Mit Hilfe dieses Modells durchforsteten die Innsbrucker Forscher die 3-D-Datenbank und stießen auf Scopolin und Scopoletin. Die Cumarine aus der alten Medizinalpflanze Krainer Tollkraut (Scopolia carniolica, Solanaceae) hemmten das Enzym in vitro dosisabhängig, jedoch schwächer als Galantamin. Intra-cerebroventriculär appliziertes Scopolin und Scopoletin erhöhten die Acetylcholin-Konzentration im Nucleus accumbens der Ratte jedoch mindestens so gut wie die Vergleichsubstanz Galantamin. Das bereits im Tierversuch getestete Scopoletin verbesserte sowohl das Lernverhalten als auch das Erinnerungsvermögen der Nager deutlich. Ob sich anhand dieser Befunden neue Antidementiva entwickeln lassen, ließ Stuppner noch offen.

Edelweiß lindert Entzündungen

Das Edelweiß (Leontopodium alpinum, Asteraceae) wird seit alters her volksmedizinisch bei gastrointestinalen Beschwerden, Atemwegserkrankungen und Fieber eingesetzt. Auf der Suche nach neuen entzündungshemmenden Wirkstoffen wandten sich die Wissenschaftler auch der berühmten Alpenpflanze zu.

Ein Dichlormethan-Extrakt aus der Wurzel reduzierte dosisabhängig Crotonöl-induzierte Ödeme am Mausohr. Noch besser half der Auszug aus den oberirdischen Pflanzenteilen. Hier tragen Fettsäuren wesentlich zur Wirksamkeit bei, erklärte Stuppner, während im Wurzelextrakt vorwiegend Bisabolane, trizyklische Sesquiterpene, Lignane und Cumarine aktiv sind. Auch der Mechanismus konnte geklärt werden: Die Sekundärstoffe hemmen die 5-Lipoxygenase in der Arachidonsäure-Kaskade.

Im Methanol-Auszug des Krauts identifizierten die Forscher neben etlichen Flavonoiden und Kaffeesäure-Derivaten auch zwei neue Sekundärstoffe, die sie Edelweißsäure A und B nannten. Die Hochblätter enthielten mehr als 7 beziehungsweise 1,5 Prozent der beiden Derivate und damit die höchsten Konzentrationen dieser phenolischen Verbindungen. Die Stängel wiesen die geringsten Mengen an Sekundärstoffen auf. Edelweißsäure wirkt als Radikalfänger und schützt die DNA vor oxidativen Schäden, berichtete Stuppner. Ihre antioxidative Potenz sei vergleichbar mit der von Rosmarinsäure.

Die Kosmetikindustrie hat sich des neuen Naturstoffs aus den Alpen schon bemächtigt und entwickelt Sonnenschutzpräparate mit Edelweißextrakten. Bekanntlich hat ein Edelweiß trotz seines exponierten Standorts noch nie Sonnenbrand bekommen.

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