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Captopril 25 mg-Tabletten im Test

06.09.2004
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ZL-Reihenuntersuchung

Captopril 25 mg-Tabletten im Test

von Dirk Krumme, Astrid Kaunzinger, Julia Petri, Petra Grötsch und Elke Schmitt, Eschborn

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat im vergangenen Sommer 43 schnell freisetzende Captopril 25 mg-Präparate verglichen und auf ihre pharmazeutische Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung beurteilte es die Gleichförmigkeit der Masse, den Wirkstoffgehalt, die Reinheit und das In-vitro-Freisetzungsverhalten.

Bereits in der PZ 11/04 veröffentlichte das ZL Ergebnisse einer vergleichenden Untersuchung von Tabletten mit 20 mg Enalapril. Im Folgenden berichtet es über Fertigarzneimittel, die als Wirkstoff ebenfalls einen Vertreter aus der Klasse der ACE-Inhibitoren (1) enthalten.

Anwendung und Dosierung

Captopril ist bereits seit mehr als zwei Jahrzehnten als effektives Arzneimittel bei Hypertonie und als Zusatztherapeutikum bei Formen der Herzinsuffizienz etabliert (2). Die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) lässt jedoch nicht nur den arteriellen Blutdruck sinken, sondern erweist sich auch bei diabetischen und anderen Nephropathien als positiv (3, 4, 5). Die initiale Dosis liegt zumeist bei 25 mg pro Tag. Diese kann jedoch auf 100 bis 150 mg erhöht werden, sollte aber 150 mg pro Tag nicht übersteigen. Starke Überdosierungen können zu Bewusstlosigkeit und Nierenversagen führen, es wurde aber auch über eine extreme Überdosierung von mehr als 5000 mg berichtet, die „ereignislos“ verlief (6). Obwohl Captopril keine teratogene Wirkung zu haben scheint (7) und bei akuter Problematik bei werdenden Müttern niedrigdosiert und komplikationsfrei eingesetzt wurde (8), wird von einer Verwendung von ACE-Inhibitoren während der Schwangerschaft auf Grund verschiedener Nebenwirkungen abgeraten (9, 10).

Pharmakokinetik

Die Wirkung von Captopril tritt nach peroraler Gabe bereits nach etwa 15 Minuten ein, maximale Serumkonzentrationen werden nach einer halben bis einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt eineinhalb Stunden, die Plasmaproteinbindung 25 bis 30 Prozent (1, 11, 12). Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik sind nicht bekannt, lediglich die Metabolisierung differiert geringfügig (13, 14). Die Bioverfügbarkeit von Captopril ist mit 65 bis 90 Prozent angegeben (1, 14), wird aber durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder Einnahme von Antacida drastisch gesenkt (15).

Erstes Drugdesign

Die Entwicklung von Captopril gilt als erstes Beispiel für frühes rationales Wirkstoff-Design (16, 17). Als Wissenschaftler Mitte des 20. Jahrhunderts das blutdruckregulierende Renin-Angiotensin-System näher erforschten und die Funktion und teilweise auch die Struktur der beteiligten Moleküle aufdeckten, waren die Voraussetzungen für einen zielgerichteten Eingriff in den Mechanismus gegeben. Als relevantes Ziel wurde das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) identifiziert, eine Metalloprotease, die das Decapeptid Angiotensin I in das Vasokonstriktion-vermittelnde Angiotensin II spaltet. In den frühen 70er-Jahren wurden synthetische Peptide entwickelt, die zwar nicht oral verfügbar waren, aber als Inhibitoren des ACE wertvolle Erkenntnisse über das aktive Zentrum des Enzyms lieferten. Die C-terminale Sequenz Phe-Ala-Pro stellte sich hierbei für die inhibitorische Wirkung der Peptide als besonders günstig heraus. Inspiriert durch gewisse Ähnlichkeiten bei der Inhibierung der besser erforschten Carboxypeptidase A, die ebenfalls ein Zink-Ion im aktiven Zentrum beherbergt, kombinierten Forscher nun ein Molekül, das besondere Affinität zur Carboxypeptidase zeigte, mit einem Fragment der ACE-inhibierenden Peptide. Das Ergebnis war Succinyl-Prolin.

Bei der Bindung an das ACE interagiert die Carbonsäurefunktion des Succinylrestes mit dem katalytisch aktiven Zink-Ion, während das Prolin einen entsprechenden Platz in der Substratbindungstasche des Enzyms besetzt. Dieser Prolinrest bindet in besonders günstiger Weise an das Enzym und ist daher, teilweise abgewandelt, in vielen später entwickelten ACE-Inhibitoren zu finden. Somit konzentrierte sich die folgende Entwicklung auf die Succinyl-, das heißt die metallbindende Funktion, wobei sich eine Sulfhydrylgruppe als besonders günstig erwies (18). Das Ergebnis war der spezifische ACE-Inhibitor Captopril, die erste Verbindung, die kein Zufallsfund war, sondern nach Strukturaufklärung des Targets und mit logischer Variation einer Leitstruktur entwickelt wurde. Mittlerweile ist die Substanz Vorbild für zahlreiche weitere Verbindungen mit vergleichbarer Wirkungsweise.

Captopril ist eine der kleinsten Verbindungen unter den heute etablierten ACE-Inhibitoren. Seine geringe Größe bot vielfältige Möglichkeiten der Variation und strukturellen Ergänzung, um die Affinität der resultierenden Verbindung zum ACE weiter zu steigern. So wurde mit der bemerkenswerten Entwicklung von Captopril eine wahre Kaskade im rationalen Drugdesign von ACE-Inhibitoren ausgelöst. Und der Urahn selbst wird auch nach 30 Jahren erfolgreich in der Therapie eingesetzt und ist in vergleichenden Studien verschiedener Klassen blutdrucksenkender Stoffe immer noch Gegenstand der Forschung (19, 20).

Material und Methoden

Bei den untersuchten Präparaten handelt es sich um Filmtabletten mit einem angegebenen Gehalt von 25 mg Captopril, die das ZL über den pharmazeutischen Fachhandel bezog (Tabelle 1). Die Prüfungen wurden gemäß den aktuellen Monographien des europäischen (Ph. Eur. NT4, 2002), britischen (BP 2002) beziehungsweise US-amerikanischen Arzneibuchs (USP 26) durchgeführt. Alle Präparate wurden innerhalb ihrer Haltbarkeitsfrist geprüft.

 

Tabelle 1: Geprüfte Captopril 25 mg Präparate

PräparatHerstellerCh.-B.Haltbarkeit ACE-Hemmer 25 RAN® RAN Pharm, R.A.N. Novesia AG 0001/01 10/05 ACE-Hemmer-ratiopharm® ratiopharm C07565 03/05 Acenorm® 25 mg Azupharma 21802 10/05 Adocor® 25 mg TAD Pharma 2010290 05/04 capto - corax® 25 mg corax pharma GmbH 20509 04/05 Capto - KSK KSK 0048496 U 09/04 Capto 25 - 1A Pharma a) 1A - Pharma 23060 03/05 Capto 25 mg AbZ AbZ-Pharma B27346 08/04 Capto 25 von ct ct Arzneimittel C07594 03/05 Capto Biochemie 25 mg Biochemie 1414022 12/04 Capto Eu Rho® 25 Eu Rho Arznei GmbH 20716 07/05 Capto Lich® 25 mg Lichtenstein 10300003 05/05 Captobeta® 25 betapharm 111092 07/04 Captodoc 25 Docpharm 23902 08/05 Capto-dura® M 25 mg Merck dura 73802B 02/05 Captoflux® 25 mg Hennig Arzneimittel 202020 01/04 Captogamma® 25 Wörwag Pharma 020119 A 12/06 Captohexal® 25 Hexal AG 23DF46 04/05 Captomerck® 25 mg Merck dura 74297A 10/05 Captopress® 25 b) 1 A Pharma 4214 08/05 Captopril - Atid® 25 mg Atid® Pharma 02D231/A 04/05 Captopril 25 Heumann 208976 02/05 Captopril 25 Apogepha® Apogepha Arzneimittel 201093 12/04 Captopril AL 25 Aliud® Pharma 22654 04/05 Captopril Basics 25 mg Basics GmbH 14171 10/04 Captopril GRY® 25 GRY - Pharma GmbH 9922595 05/04 Captopril Pfleger 25 Dr. R. Pfleger 33516 08/06 Captopril Stada® 25 mg STADApharm 7323 02/05 Captopril Verla® 25 Verla Pharm 10001 01/04 Capto-Puren® 25 mg Isis - Puren 2206202 11/04 Capto-Sanorania® 25 Lichtenstein Pharmaceutica 16730005 03/05 Cardiagen® 25 APS Pharma 205211 B 04/05 Coronorm® 25 Wolff - Arzneimittel 108013 08/04 Jucapt 25 mg Juta Pharma 34565 B 02/05 Lopirin® 25 Squibb-von Heyden GmbH A 092 12/05 Lopirin® 25 Kohlpharma S06 05/05 Mundil® 25 Mundipharma GmbH 10008794 03/04 Phamopril® 25 mg Phamos Arzneimittel GmbH 1209 10/04 Sigacap® 25 Alphapharma ApS 228001 07/05 Tensiomin® 25 Thiemann Arzneimittel 5953 07/05 tensobon® 25 Schwarz Pharma 2217303 03/05 Tensostad® 25 mg Stadapharm 8111 10/03

a) Der Name des Präparats wurde in Captopril 25 - 1A Pharma geändert, b) das Präparat wurde an die Lindopharm GmbH übertragen

 

Gleichförmigkeit der Masse

Entsprechend der Ph. Eur. 2002, Methode 2.9.5 „uniformity of mass of single-dose preparations“, wurde bei jeweils 20 Tabletten eines jeden Produktes die Masse jeder Einheit bestimmt und für jede einzelne die Abweichung zum mittleren Gewichtswert errechnet. Die maximal zulässige Toleranz beträgt 7,5 Prozent bei höchstens zwei Einzelwerten und wurde bei keinem der Produkte überschritten.

Gehaltsbestimmung

Der Wirkstoffgehalt wurde nach Monographie „Captopril Tablets“ der BP 2002 mittels HPLC geprüft, wobei ein Fließmittelsystem aus verdünnter Orthophosphorsäure und Methanol über C18-Material (5 µm) als stationäre Phase verwendet wurde. Die Säule war 25 cm lang und hatte einen Durchmesser von 4,6 mm. Bei isokratischer Elution mit einer Flussrate von einem Milliliter pro Minute wurde die Absorption bei 220 nm gemessen. Hierbei erfüllten alle getesteten Produkte die Akzeptanzkriterien von 95,0 bis 105,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die sowohl die BP 2002 als auch die Arzneimittelprüfrichtlinien vorschreiben.

Bestimmung von Captoprildisulfid

Wie viele Verbindungen mit Thiolfunktionen neigt Captopril dazu, unter Oxidation ein Dimer auszubilden, das über Disulfidbrücken verbunden ist. Da Captoprildisulfid keine freie SH-Gruppierung mehr besitzt, kann es nicht an das Zink-Ion im ACE binden und das Enzym hemmen. Allerdings scheint das Disulfid in vivo anteilig wieder zum freien Thiol reduziert zu werden und kann daher auch eine antihypertonische Wirkung entfalten (21). Die mit dem Disulfid als eine Art Prodrug erzielbaren Plasmakonzentrationen an freiem Captopril sind im Tierversuch aber geringer als nach Gabe des eigentlichen Wirkstoffs (22).

Der Gehalt von Captoprildisulfid wird in der BP 2002 für Captopriltabletten auf maximal 2 Prozent beschränkt und wurde in der Untersuchung mittels HPLC unter den gleichen Bedingungen wie bei der Captopril-Gehaltsbestimmung ermittelt. Zwei Präparate lagen mit einem Disulfidgehalt von durchschnittlich 3,2 Prozent respektive 3,6 Prozent über dem Grenzwert, alle anderen geprüften Produkte entsprachen den Anforderungen. Eines der Präparate wurde mittlerweile aus dem Handel genommen (die Daten sind daher hier nicht aufgeführt).

Freisetzung

Das In-vitro-Freisetzungsverhalten der Präparate wurde gemäß USP 26, Monographie „Captopril Tablets“ unter Verwendung einer Basket-Apparatur mit einer Agitation von 50 Umdrehungen pro Minute geprüft. Die Freisetzung wurde sechsfach bei 37 °C in 900 ml 0,01 N Salzsäure bestimmt und die Proben jeweils einmalig nach 20 Minuten entnommen. Entsprechend der Monographie sollte in dieser Zeit mindestens 80 Prozent des deklarierten Gehaltes freigesetzt sein. Zur Quantifizierung der freigesetzten Wirkstoffmenge wurde die UV-Absorption der filtrierten Lösung bei 205 nm gemessen und mit der einer definierten Lösung des Referenzstandards verglichen. Innerhalb der angegebenen Zeit war der Wirkstoff bei einem Großteil der Präparate nahezu quantitativ freigesetzt. Somit entsprachen auch in diesem Parameter sämtliche geprüfte Produkte der Spezifikation

Bruchfestigkeit

Als weiteren mit gegebenen reproduzierbaren physikalischen Methoden objektiv messbaren Parameter wurde zusätzlich zu den im Arzneibuch vorgeschriebenen Prüfungen auch die Bruchfestigkeit der Captoprilpräparate bestimmt. Diese Prüfung erfolgte entsprechend Ph. Eur. 4.00, Methode 2.9.8, mit einem Tablettenhärteprüfgerät und zehn Tabletten (Tabelle 2). Die Absolutwerte der Bruchfestigkeit gestatten nur bedingt eine Aussage bezüglich der „mechanischen“ Qualität einer Tablette. Explizite Wertangaben werden im Arzneibuch nicht gegeben. Ob sich die Tabletten gut handhaben, insbesondere zerstörungsfrei entblistern und einfach teilen lassen, hängt wesentlich auch von weiteren Faktoren wie Größe der Tablette und Beschaffenheit der Bruchrillen ab. Bei Versuchen zur Entnahme aus der Durchdrückverpackung traten bei keinem der Präparate Probleme auf, alle Tabletten ließen sich intakt entnehmen.

 

Tabelle 2: Ergebnisse der Prüfungen auf Gehalt an freiem Captopril und des oxidierten Derivates, auf Dissolution, Bruchfestigkeit und Zerteilbarkeit

Präparat Gehalt
(Prozent der
Deklarationa)
Captopril-
disulfid
(Prozenta)
Freigesetzter Wirkstoff
nach 20 min
(Prozentb)
Bruch-
festigkeit
(Nc)
Durch-
messer
(mm)
Zahl der
Bruchrillend
ACE-Hemmer 25 RAN® 99,9 0,6 99,0 50 6,1 1 ACE-Hemmer-ratiopharm® 101,0 0,4 102,5 61 8,1 2 Acenorm® 25 mg 101,2 0,5 104,6 118 6,5 e 2 Adocor® 25 mg 97,9 1,4 98,2 67 8,1 1 capto - corax® 25 mg 95,1 3,2 f 99,0 62 8,2 1 Capto - KSK 97,4 0,3 101,3 59 8,2 2 g Capto 25 - 1A Pharmah 101,8 0,3 98,7 105 8,0 2 g Capto 25 mg AbZ 98,4 0,6 101,6 53 8,2 2 Capto 25 von ct 99,6 0,4 101,4 59 8,1 2 Capto Biochemie 25 mg 99,1 0,3 92,6 111 8,0 2 g Capto Eu Rho® 25 99,3 0,4 101,9 48 6,1 1 Capto Lich® 25 mg 98,7 0,4 100,9 49 6,0 1 Captobeta® 25 101,7 0,2 101,7 87 8,0 2 g Captodoc 25 100,1 0,3 96,9 92 8,2 1 Capto-dura® M 25 mg 104,0 0,1 100,5 147 6,4 e 2 g Captoflux® 25 mg 97,1 0,7 98,1 45 9,1 2 g Captogamma® 25 99,4 1,0 98,4 70 8,2 1 Captohexal® 25 99,9 0,5 101,2 100 8,1 2 g Captomerck® 25 mg 102,6 0,2 100,3 41 7,1 2 Captopress® 25 i 100,8 0,5 98,2 86 8,0 2 g Captopril - Atid® 25 mg 98,2 0,4 98,3 68 8,1 1 Captopril 25 100,8 0,4 99,8 50 6,1 1 Captopril 25 Apogepha® 101,8 0,3 99,9 38 7,1 1 Captopril AL 25 99,9 0,4 101,9 55 8,0 2 g Captopril Basics 25 mg 100,6 0,2 99,4 81 8,2 2 g Captopril GRY® 25 97,5 0,6 101,7 67 8,2 2 g Captopril Pfleger 25 98,6 0,4 96,7 61 8,2 1 Captopril Stada® 25 mg 101,0 0,5 101,6 59 8,0 2 g Captopril Verla® 25 99,9 0,9 97,2 58 8,2 1 Capto-Puren® 25 mg 101,4 0,3 100,9 53 8,1 1 Capto-Sanorania® 25 101,9 0,2 100,6 58 8,1 1 Cardiagen® 25 100,6 0,4 97,8 85 8,2 2 Coronorm® 25 103,1 0,3 101,5 49 7,0 2 Jucapt 25 mg 99,1 0,4 92,9 50 8,2 1 Lopirin® 25 95,4 0,9 95,8 68 6,5 e 2 g Lopirin® 25 98,2 0,2 98,9 97 6,5 e 2 Mundil® 25 100,0 0,2 95,2 55 8,1 1 Phamopril® 25 mg 101,1 0,2 97,6 60 8,1 1 Sigacap® 25 101,2 0,2 100,6 137 6,5 e 2 Tensiomin® 25 96,7 0,7 98,0 53 8,0 2 tensobon® 25 99,5 0,8 98,7 76 9,3 1 Tensostad® 25 mg 99,2 0,4 98,6 65 8,1 2 g

a) Quantifizierung mittels HPLC, b) photometrische Bestimmung, c) die angegebene Bruchfestigkeit ist der Mittelwert aus der Messung von zehn Tabletten, d) Anzahl der Bruchrillen auf einer Seite der Tablette, e) quadratische Form, Seitenlänge angegeben, f) Mittelwert aus zwei Doppelbestimmungen, g) Bruchrillen beidseitig vorhanden, h) der Name des Präparats wurde in Captopril 25 - 1A Pharma geändert, i) das Präparat wurde an die Lindopharm GmbH übertragen

 

Zusammenfassung

Alle untersuchten Produkte setzten nach 20 Minuten mehr als 90 Prozent des deklarierten Wirkstoffgehaltes frei und erfüllten damit die Forderungen der USP. Da erwartungsgemäß auch der Gehalt aller Präparate den Anforderungen entsprach, soll an dieser Stelle nur auf den hohen Standard der in Deutschland zugelassenen Arzneimittel hingewiesen werden.

Stellungnahmen der Hersteller

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Zwei von ihnen nahmen Stellung:

  • 1 A Pharma GmbH, Keltenring 1 + 3, 82041 Oberhaching:
    „[...] teilen wir Ihnen mit, dass es sich bei dem Präparat Captopress® 25 nicht mehr um ein Präparat der 1 A Pharma GmbH handelt. Wir haben Captopress® 25 am 10. März 2003 an die Lindopharm GmbH übertragen.
    Weiterhin haben wir die Bezeichnung von Capto 25 1 A Pharma am 27. Mai 2003 in Captopril 25 1 A Pharma geändert. [...]“
  • corax® pharma GmbH, Lendersbergstr. 86, 53721 Siegburg:
    „Nach Prüfung der zur Verfügung gestellten Unterlagen teilen wir Ihnen mit, dass wir keine Veröffentlichung der Daten wünschen.
    [...] sind die Prüfmethoden der BP nicht mit unseren der Zulassung zu Grunde liegenden Methoden identisch. [...]“

Anmerkung ZL: Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den Auftrag, zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland beizutragen. In seinen vergleichenden Untersuchungen richtet sich das ZL nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, deren Methoden als valide zu betrachten sind, auch wenn diese Methoden von herstellerspezifischen Methoden in der Zulassung abweichen.

 

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