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Artemether/Lumefantrin, Apomorphin, Darbepoetin alfa, Lopinavir und Rasburicase

02.07.2001
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Artemether/Lumefantrin, Apomorphin, Darbepoetin alfa, Lopinavir und Rasburicase

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Seit langem erwartet wurde die Einführung eines neuen Malaria-Medikaments mit den Wirkstoffen Artemether und Lumefantrin. Das Antiemetikum Apomorphin darf in niedrigeren Dosen ab sofort auch bei erektiler Dysfunktion gegeben werden. Das Erythropoetin-Analogon Darbepoetin alfa fördert die Blutbildung. Lopinavir steht in der fixen Kombination mit Ritonavir HIV-Patienten zur Verfügung, und das Enzym Rasburicase schützt vor Nierenversagen bei einem Tumorlysesyndrom.

Artemether und Lumefantrin

In der Schweiz ist die Kombination aus Artemether und Lumefantrin seit einem Jahr zur Stand-by-Therapie der Malaria zugelassen. Seit März 2001 ist das Arzneimittel in den meisten europäischen Ländern und seit Mitte Juni auch in Deutschland verfügbar (Riamet®, Novartis Pharma). Die Kombination ist zugelassen zur Behandlung der akuten unkomplizierten Malaria tropica, die durch Plasmodium falciparum ausgelöst wird. Eine Tablette enthält 20 mg Artemether und 120 mg Lumefantrin.

Artemether leitet sich chemisch von Artemisinin ab, einem Inhaltsstoff der Pflanze Artemisia annua, die in China traditionell gegen Malaria eingesetzt wird. Artemisinin-Derivate sind Endoperoxid-Sesquiterpene, die in der Nahrungsvakuole des Parasiten über freie Radikale mit Häm, einem toxischen Abbauprodukt von Hämoglobin, interagieren. Dadurch wird die Umwandlung von Häm in das inerte Malaria-Pigment Hämozoin verhindert. Dies führt sehr schnell zum Absterben des Parasiten, auch bei Chloroquin-resistenten Plasmodien. Auch Lumefantrin, das strukturell dem Halofantrin ähnelt, greift in der Nahrungsvakuole an und verhindert die Polymerisation von Häm. Beide Stoffe hemmen zudem die Nukleinsäure- und Proteinbiosynthese in Plasmodium falciparum. Die beiden Arzneistoffe wirken synergistisch.

Nach Diagnosestellung nehmen Erwachsene und Kinder ab zwölf Jahren vier Tabletten Riamet® ein und wiederholen dies fünfmal innerhalb von 60 Stunden. Die Einnahme mit einer möglichst fettreichen Mahlzeit erhöht die Resorption und Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe erheblich. Beide werden durch CYP3A4 metabolisiert. Lumefantrin hemmt zudem in vitro das CYP2D6-Enzym. Daher ist Riamet® kontraindiziert bei Patienten, die Arzneistoffe einnehmen, die CYP3A4 hemmen (zum Beispiel Erythromycin, Ketoconazol, Cimetidin) oder die durch CYP2D6 abgebaut werden (beispielsweise Imipramin, Flecainid). Artemether und sein aktiver Metabolit Dihydroartemisinin werden mit einer Halbwertszeit von zwei Stunden schnell ausgeschieden, Lumefantrin hat dagegen bei Malaria-Patienten eine Halbwertszeit von vier bis sechs Tagen.

In Studien war die Kombination hochwirksam und gut verträglich. Co-Artemether beseitigte Parasiten und Fieber bei den meisten Patienten innerhalb von 30 bis 72 Stunden und erzielte innerhalb von 28 Tagen Heilungsraten von bis zu 96 Prozent. In vergleichenden Studien konnte Co-Artemether Parasiten und Gametozyten schneller beseitigen und das Fieber rascher senken als beispielsweise Mefloquin, Halofantrin und Pyrimethamin-Sulfadoxin. Die Heilungsraten nach 28 oder 63 (in einer Studie mit Mefloquin-Artesunat) Tagen waren jedoch geringer, was auf eine höhere Zahl an Rückfällen und Neuinfektionen zurückgehen könnte. Möglicherweise könnte eine höhere Dosierung die Heilungsraten verbessern.

Apomorphin

Seit langer Zeit wird Apomorphin als Emetikum zum Beispiel bei Alkohol- oder Heroinvergiftungen eingesetzt. Jetzt feiert der Dopamin-Agonist als Potenzmittel sein Comeback. Seit Mitte Juni vertreiben Takeda-Pharma und Abbott den in Sublingualtabletten verpackten Wirkstoff unter den Handelsnamen Ixense® beziehungsweise Uprima®. Apomorphin ist in der niedrigeren Dosierung zur Therapie der erektilen Dysfunktion indiziert. Frauen dürfen den Arzneistoff nicht anwenden.

Im Gegensatz zu der im Emetikum üblichen hohen Dosierung (10 mg parenteral), enthalten die Sublingualtabletten lediglich 2 beziehungsweise 3 mg Apomorphin. Der Arzneistoff zählt zur Gruppe der zentral wirksamen Erektions-Initiatoren. Bei erotischer Stimulation werden normalerweise im Bereich des Hypothalamus verstärkt Neurotransmitter wie Oxytocin, Acetylcholin und Dopamin freigesetzt. Diese Hirnregion ist an der Auslösung der Erektion beteiligt. Apomorphin wirkt agonistisch an den Dopaminrezeptoren vom Typ 2, 3 und 4 und verstärkt damit den dopaminergen Effekt.

Männer sollten eine Tablette etwa 20 Minuten vor dem beabsichtigten Geschlechtsverkehr unter die Zunge legen. Es sollten nicht mehr als 3 mg eingenommen werden, danach empfiehlt sich eine achtstündige Einnahmepause. Lediglich bei starken Nierenfunktionsstörungen muss die Dosis auf 2 mg gesenkt werden.

In klinischen Studien waren 2 und 3 mg Apomorphin einem Placebo signifikant überlegen. Im Schnitt sprachen unter 2 mg 45 und unter 3 mg 50 Prozent der Probanden auf den Wirkstoff an. Unter Placebo waren es 30 Prozent. Die Erektion trat im Schnitt nach 18 bis 19 Minuten ein.

Circa 7 Prozent der Probanden litten in klinischen Studien unter Übelkeit. Als weitere Nebenwirkungen wurden Kopfschmerzen und Schwindel dokumentiert.

Apomorphin ist für Männer mit erektiler Dysfunktion vor allem dann eine Alternative, wenn diese zusätzlich Nitrate einnehmen und sich daher die Gabe eines Phosphodiesterase-Hemmers wie Sildenafil verbietet. Ein weiterer Vorteil des Wirkstoff ist sein rascher Wirkungseintritt.

Darbepoetin alfa

Mehr Komfort für die Patienten bietet ein Analogon des humanen Erythropoetin, das wie das körpereigene Glykoprotein die Proliferation und Differenzierung von Erythrozyten-Vorstufen anregt. Darbepoetin alfa ist zugelassen zur Behandlung einer Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern ab elf Jahren und Erwachsenen (Aranesp®; Amgen). Es wird als Injektionslösung in einer Fertigspritze in verschiedenen Konzentrationen angeboten.

Das neue Medikament ist eine Weiterentwicklung des rekombinanten humanen Erythropoetin (r-huEPO) und enthält fünf (statt drei) Stickstoff-gebundene Kohlenhydratseitenketten mit maximal 22 Sialinsäureresten. Durch den erhöhten Kohlenhydratanteil verlängern sich die terminale Halbwertszeit (21 Stunden nach intravenöser und 49 Stunden nach subkutaner Gabe) und damit die In-vivo-Aktivität. Wirkmechanismus und Spezifität für den Erythropoetin-Rezeptor ändern sich nicht.

Auf Grund der längeren Wirksamkeit muss Darbepoetin seltener appliziert werden. Bei Patienten, die r-huEPO zwei- bis dreimal wöchentlich gespritzt haben, reicht meist eine einmal wöchentliche Gabe; Patienten, die r-huEPO einmal pro Woche appliziert haben, können auf eine 14-tägige Injektion umsteigen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass man mit beiden Therapieschemata vergleichbare Hämoglobinwerte erzielen und aufrecht erhalten kann. In der Regel werden 200 IE r-huEPO ersetzt durch 1 mg Darbepoetin.

Die Startdosis liegt bei 0,45 mg/kg Körpergewicht einmal pro Woche. Nach Erreichen des individuellen Hämoglobin-Zielwertes (zwischen 11 und 14 g/dl) schließt sich eine Erhaltungstherapie an. Die Dosis bleibt bei intravenöser oder subkutaner Injektion gleich. Die Nebenwirkungen der Erythropoetine sind vergleichbar. Am häufigsten klagen die Patienten über Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Thrombose des Gefäßzuganges und Schmerzen an der Einstichstelle.

Darbepoetin wird derzeit auch bei Tumorpatienten mit Anämie klinisch getestet. Nach Angaben von Amgen ist es für das Doping ungeeignet, da es im Blut leicht nachweisbar sei. Bei missbräuchlicher Anwendung kann der Hämatokrit-Wert bei Gesunden übermäßig ansteigen und zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen.

Lopinavir

Im neuen HIV-Therapeutikum Kaletra® von Abbott ist der neue Proteasehemmer Lopinavir, inzwischen der sechste Vertreter seiner Gruppe, mit niedrigen Dosen Ritonavir kombiniert.

Kaletra®, das seit Mai in Deutschland auf dem Markt ist, kann in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln sowohl vorbehandelten als auch unbehandelten Patienten ab dem dritten Lebensjahr verordnet werden, die mit dem HI-Virus vom Typ 1 infiziert sind. Die meisten Erfahrungen liegen mit nicht vorbehandelten Patienten vor. Bei HIV-Infizierten, die bereits antiretroviral behandelt wurden, sollte zuvor auf eventuelle Resistenzen gegen Proteasehemmer geprüft werden.

Protease-Inhibitoren hemmen die HIV-1-Protease. Das Enzym zerschneidet die komplexen Proteine, die während der Replikation durch Ablesen des Virusgenoms entstehen, in funktionsfähigen Endprodukte. Während Reverse-Transkriptase-Hemmer die Umschreibung der viralen Information von RNA in DNA unterdrücken, hemmen Protease-Inhibitoren den viralen Reifungsprozess nach der Integration der viralen DNA in das Genom.

Lopinavir hat eine sehr kurze Halbwertszeit. Es wird bei der Resorption durch die Mucosa und im Organismus rasch von Cytochrom-P450 3A4 metabolisiert. Daher kombinierten die Forscher den Wirkstoff mit Ritonavir, einem weiteren Proteasehemmer. Ritonavir hemmt in niedrigen Dosen in erster Linie CYP 3A, so dass die Fläche unter der Plasma-Zeit-Kurve von Lopinavir bei gesunden Probanden bis auf das Hundertfache ansteigt. Schon 100 mg Ritonavir verlangsamen den metabolischen Abbau von Lopinavir derart, dass die Plasmaspiegel nach Gabe von 400 mg Lopinavir bis zu 75 Prozent über der halbmaximalen Hemmkonzentration liegen.

Die fixe Kombination wurde inzwischen in zahlreichen Studien an naiven und vorbehandelten Patienten untersucht. So erhielten 653 unbehandelte Patientinnen neben der Standardtherapie aus Lamivudin und Stavudin zusätzlich entweder zweimal täglich 400 mg Lopinavir und 100 mg Ritonavir oder dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Bei signifikant mehr Patienten sank unter Lopinavir/Ritonavir die Zahl der RNA-Viruskopien unter 400 beziehungsweise 50 pro ml Plasma als unter Nelfinavir.

In einer anderen Untersuchung prüften die Wissenschaftler die neue Kombination an 70 Patienten, die noch keinen nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer erhalten hatten, bei denen zuvor eine antiretrovirale Therapie mit anderen Proteasehemmern nicht ansprach. Sie erhielten zweimal täglich 400 mg Lopinavir plus 100 oder 200 mg Ritonavir anstelle des bisherigen Proteasehemmers. Ab dem 15. Tag nahmen sie dann zusätzlich Nevirapin. Nach 72 Wochen fand man bei 75 Prozent der Patienten, die die niedrigere Dosis einnahmen, weniger als 400 RNA-Kopien pro ml Plasma.

Die Nebenwirkungsraten waren in den unterschiedlichen Therapieregimen vergleichbar. Am häufigsten litten die HIV-Patienten unter leichten gastrointestinalen Beschwerden, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Teils fand man deutlich erhöhte Triglycerid- und Cholesterolwerte, aber auch erhöhte Leberwerte.

Da die Kombination aus Lopinavir und Ritonavir hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt wird, muss mit zahlreichen Wechselwirkungen gerechnet werden. Kaletra darf unter anderem nicht zusammen mit Flecainid, Propafenon, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Ergotaminen, Lovastatin, Simvastatin, Johanniskraut-Präparaten, Rifampicin, Midazolam oder Triazolam gegeben werden.

Kaletra ist als Sirup oder Kapsel erhältlich. Eine Kapsel enthält 133 mg Lopinavir und 33 mg Ritonavir, 1 ml Sirup 80 und 20 mg der Proteasehemmer.

Das Resistenzmuster der Viren gegen das neue HIV-Therapeutikum ist erst teilweise bekannt. Letztlich führen wahrscheinlich die selben Mutationen wie bei anderen Proteasehemmern zu einer verminderten Empfindlichkeit. Dafür scheinen sechs oder mehr Mutationen nötig zu sein. Ob Kaletra grundsätzlich in der Firstline-Therapie gegeben werden sollte, lässt sich noch nicht abschließend bewerten. Die Substanz wird zwar gut vertragen, hat vermutlich aber einen starken Einfluss auf die Blutfettwerte.

Rasburicase

Bereits seit Mai ist ein rekombinantes Uratoxidase-Enzym zur Behandlung und Prophylaxe der akuten Hyperurikämie auf dem Markt. Das Präparat Fasturtec® (Sanofi-Synthelabo) enthält 1,5 mg Rasburicase-Trockensubstanz und ein Lösungsmittel zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Harnsäure entsteht im Körper beim Abbau von Purinen. Die Uratoxidase katalysiert deren enzymatischen Abbau zum besser wasserlöslichen Allantoin und fördert damit die renale Ausscheidung. Dies ist besonders wichtig, wenn sehr viele Zellen auf einmal absterben und dabei massenweise intrazelluläre Stoffe wie Nukleinsäuren und Metaboliten freisetzen. Dies kann bei Tumoren (selten) spontan oder bei einer aggressiven Chemotherapie geschehen. Kommt es durch abrupte Tumorzellzerstörung zu lebensbedrohlichen metabolischen Komplikationen, spricht man vom "Tumorlysesyndrom".

Durch den akuten Anstieg der Plasmakonzentration kann Harnsäure in den Sammelrohren und distalen Tubuli der Niere auskristallisieren, was deren Funktion einschränkt und ein akutes Nierenversagen auslösen kann. Neben einer ausreichenden Hydratation des Patienten setzte man bislang Allopurinol ein. Sehr viel schneller wirkt Rasburicase, wie eine randomisierte Studie bei 52 Kindern mit Lymphomen oder Leukämie zeigte. Vier Stunden nach Therapiebeginn sank der Plasma-Harnsäurespiegel bei den Patienten der Rasburicase-Gruppe um 86 Prozent im Vergleich zu 12 Prozent in der Allopurinol-Gruppe. Die rasche Normalisierung der Harnsäurewerte bessert die Nierenfunktion, was auch die Ausscheidung von Serumphosphat begünstigt. Einen direkten Einfluss auf weitere Stoffwechselentgleisungen (Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Azotämie) hat Rasburicase nicht.

Das Enzym-Konzentrat wird fünf bis sieben Tage lang nach Verdünnen in Kochsalzlösung einmal täglich über 30 Minuten infundiert (empfohlene Dosis 0,2 mg/kg Körpergewicht). Weitere Behandlungszyklen werden nicht empfohlen. Wie bei anderen Proteinen können allergische Reaktionen auftreten. In einer großen Studie mit 131 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen wurden Antikörper bei 14 Prozent der Patienten nachgewiesen. Insgesamt wurde das Enzym gut vertragen.Top

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