PHARMACON MERAN

ACE-Hemmer versus Angiotensin-Antagonisten

PZ  Nachdem in den fünfziger Jahren das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) identifiziert und dessen Bedeutung auf die Blutdruckregelung erkannt wurde, gab es Ansatzpunkte, gezielt Arzneistoffe zu entwickeln, die regulativ in dieses System eingreifen. Die Ergebnisse dieser Forschung sind die Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyme (ACE-Hemmer) und die Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptor vom Subtyp 1 (AT1-Antagonisten).

Professor Dr. Andreas E. Busch von Aventis Pharma in Frankfurt verglich in seinem Vortrag die klinischen Profile beider Arzneistoffgruppen für die Indikationen Bluthochdruck und Herzinsuffizienz und diskutierte neuere Erkenntnisse für den Einfluss des RAAS auf das Atheroskleroserisiko.

Grundsätzlich unterscheide man zwei RAAS. Das "zirkulierenden RAAS", reagiert über die Niere auf Blutdruckabfall, Natrium-Verlust oder gesteigerter Sympathikusaktivität indem es Renin freisetzt, das Angiotensinogen in Angiotensin I umsetzt. Anschließend wandelt ACE das Decapeptid Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II um, das multipotente Effekte auf das Herz-Kreislaufsystem hat. Über die Interaktion mit dem AT1-Rezeptor kommt es unter anderem zur Vasokonstriktion. Außerdem wird das Mineralocorticoid Aldosteron aus der Nebennierenrinde freigesetzt. Angiotensin II steigert also direkt den Blutdruck und verringert indirekt über Aldosteron die Natrium- und Wasserausscheidung, was zu einem höheren Blutvolumen und damit zur Blutdrucksteigerung führt.

Neben diesem RAAS gibt es das "gewebsständige RAAS" in Gehirn, Herz, Lunge, Endothel und atherosklerotischen Plaques, das Langzeiteffekte auf die Organanpassung nach unterschiedlichen pathophysiologischen Stimuli bewirkt. So ist zum Beispiel das kardiale RAAS an den "remodelling"-Prozessen des Herzens als Folge eines langen Bluthochdrucks oder eines Herzinfarktes beteiligt.

Vergleicht man die renale und die gewebsständige Aktivität von ACE, so entfallen 90 Prozent auf das gewebsständige ACE. Vor diesem Hintergrund bezweifelt Busch, dass die Hypertonie weiterhin die Hauptindikation für ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten bleibt. Die Herzinsuffizienz wird als Indikation seiner Meinung nach an Bedeutung gewinnen. Weitere Indikationen wie Atherosklerose und Diabetes würden folgen.

RAAS-modulierende Arzneistoffe

Die erste Substanz, die in das RAAS modulierend eingriff, war Spironolacton, ein Aldosteron-Antagonist. Der Durchbruch gelang dann mit dem ersten ACE-Hemmer Captopril, dem schließlich mehr als zehn Stoffe aus dieser Gruppe folgten. Sie etablierten sich schnell als Antihypertonika. Klinische Studien belegten aber auch ihre Effektivität bei der Behandlung der Herzinsuffizienz. Die kürzlich veröffentlichte große multinationale HOPE-Studie belegte eindrucksvoll, dass Ramipiril die Endpunkte Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt signifikant verringert. Darüber hinaus kam es auch deutlich seltener zu einer Manifestation von Diabetes mellitus, einer Verschlechterung des Angina pectoris oder einer Herzinsuffizienz. Dies spreche für die neuen Erkenntnisse über den Wirkungsmechanismus der ACE-Hemmer, interpretierte Busch; nämlich deren Potenz, die Endothelzell-Funktion zu steigern und ACE in atherosklerotischen Plaques zu inhibieren.

Die Entwicklung der AT1-Antagonisten war nach Meinung Buschs eine konsequente Umsetzung des gewachsenen Wissens zum RAAS und beruhte auf der Grunderkenntnis, dass Angiotensin II auf mindestens zwei unterschiedlichen Rezeptoren wirkt, deren Aktivierungen gegensätzliche Effekte verursachen.

Ziel war es, die über die AT1-Rezeptoren vermittelten schädigenden Effekte des Angiotensin II zu verhindern und die positiven über die AT2-Rezeptoren vermittelten zu konservieren. Außerdem ging man davon aus, dass die klassische Nebenwirkung Reizhusten in der neuen Arzneistoffklasse seltener auftritt. Die durch die mit Losartan durchgeführte ELITE-1-Studie geweckten Hoffnungen, Sartane könnten auch bei Herzinsuffizienz eingesetzt werden, wurden durch die Ergebnisse der größeren ELITE-2-Studie gedämpft. Hier brachte Losartan keine Vorteile gegenüber dem ACE-Hemmer Captopril bei einer Herzinsuffizienz. Nach Meinung des Referenten könnte die Kombination beider Stoffklassen eine Verbesserung bringen. Busch geht allerdings davon aus, dass durch weitere "Megastudien" auch die AT1-Rezeptorantagonisten weiter an Bedeutung gewinnen können.

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