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Neues Wirkprinzip beim kolorektalen Karzinom

17.05.2004
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Angiogenese-Hemmer

Neues Wirkprinzip beim kolorektalen Karzinom

von Kerstin A. Gräfe, Frankfurt am Main

Mit der Entwicklung innovativer Wirkstoffe wie Bevacizumab (Avastin®) scheint der dringend benötigte Durchbruch in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms gelungen zu sein. In Kombination mit einem etablierten Chemotherapieregime verlängerte der monoklonale Antikörper als erster Angiogenese-Hemmer das Überleben signifikant um fünf Monate.

Das kolorektale Karzinom gehört zu den häufigsten Malignomen in den westlichen Industrieländern. In der Tumorstatistik steht die Erkrankung nach dem Mammakarzinom bei Frauen und dem Bronchialkarzinom bei Männern an zweiter Stelle. Jährlich erkranken in Deutschland rund 50.000 Menschen neu, von denen mehr als 60 Prozent älter als 70 Jahre sind. „Wir benötigen dringend weniger aggressive Therapieformen, die auch von älteren Menschen vertragen werden können“, sagte Professor Dr. Andreas Hochhaus, Oberarzt an der III. Medizinischen Universitätsklinik in Mannheim, auf einer von Roche unterstützten Veranstaltung. Der Referent bemängelte in diesem Zusammenhang, dass in der Regel nur 15 bis 20 Prozent eines üblichen Studienkollektivs älter als 70 Jahre seien.

Generell sei die Prognose beim metastasierten kolorektalen Karzinom eher schlecht, die durchschnittliche Überlebensrate liegt bei ein bis zwei Jahren. Mit der zusätzlichen Gabe neuer Substanzen wie dem Topoisomerasehemmer Irinotecan und dem Platinderivat Oxaliplatin zur Fluorouracil (5-FU)- und Folinsäure (Leucovorin; LV)-basierten Chemotherapie seien jedoch bereits erhebliche Erfolge erzielt worden. So konnte verglichen mit einer alleinigen 5-Fluorouracil/Folinsäure-Therapie die Kombination Irinotecan oder Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure in randomisierten Studien die Ansprechraten signifikant erhöhen und die progressionsfreie Zeit verlängern.

Das Dreierkombinationsregime FOLFIRI (5-FU, FS, Irinotecan) beziehungsweise FOLFOX (5-FU, FS, Oxaliplatin) gelte heute als der neue Standard in der First-line-Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (Stadium IV). Allerdings sei in Deutschland der breitflächige Einsatz dieser Kombinationstherapie noch sehr unzureichend, kritisierte Hochhaus.

Überleben um fünf Monate verlängert

„Mit Bevacizumab scheint ein langer Traum – die Versorgung des Tumors zu kappen – in Erfüllung gegangen zu sein“, sagte Professor Dr. Martin Gramatzki, Oberarzt an der Medizinischen Klinik III der Universität Erlangen-Nürnberg. Der monoklonale Antikörper ist seit Februar diesen Jahres in den USA in Kombination mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie zur First-line-Therapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom zugelassen.

Die Entscheidung der amerikanischen Zulassungsbehörde basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, an der 925 Patienten mit therapienaivem, metastasiertem kolorektalen Karzinom teilnahmen (Hurwitz, H. et al.; Proc ASCO 2003; Abstract 3646, im Druck bei New England Journal of Medicine). Die Probanden erhielten zusätzlich zur etablierten First-line-Therapie mit Irinotecan/5-FU/Leucovorin (IFL) als Bolus entweder Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) oder Placebo. Eine dritte Patientengruppe erhielt nur 5-FU/FS als Bolus plus Bevacizumab.

 

Wirkprinzip Wächst ein Tumor über mikroskopische Grenzen hinaus, kann die Versorgung der malignen Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen durch Diffusion alleine nicht mehr aufrechterhalten werden. Für eine weitere Größenzunahme müssen neue Gefäße gebildet werden (Angiogenese). Eine zentrale Rolle in der Gefäßneubildung solider Tumore spielt der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), der über entsprechende VEGF-Rezeptoren die Vaskulo- und Angiogenese stimuliert. Vor dem Hintergrund dieser Erkenntnis erschien die pharmakologische Hemmung von VEGF, der so genannten Antiangiogenese, als ein sinnvolles Konzept einer neuen, zielgerichteten Therapie des Kolonkarzinoms. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet mit hoher Affinität an den Wachstumsfaktor (VEGF) selbst und verhindert damit, dass VEGF am Wachstumsfaktorrezeptor auf der Endothelzelle andocken kann.

 

Als primärer Endpunkt wurde die Gesamtüberlebenszeit definiert, sekundäre Endpunkte waren die Tumoransprechrate, das progressionsfreie Überleben sowie Dauer des Ansprechens und die Verträglichkeit.

Die mediane Gesamtüberlebenszeit unter Therapie mit Bevacizumab lag bei 20,3 Monaten im Vergleich zu 15,6 Monaten in der IFL-Placebo-Gruppe. Damit lebten die Patienten der Bevacizumab-Gruppe nahezu fünf Monate länger (p = 0,00003). Auch das mediane progressionsfreie Überleben verbesserte sich nach Gabe von Bevacizumab ebenfalls statistisch hochsignifikant von 6,2 auf 10,6 Monate (p < 0,00001), eine Steigerung um 70 Prozent. Der signifikante Überlebensvorteil basierte auf der hohen Tumorrückbildungsrate unter der kombinierten Immuno-Chemotherapie: Die Tumoransprechrate (komplette und partielle Remissionen) betrug nach zusätzlicher Bevacizumab-Gabe 45 Prozent und 35 Prozent unter Standardtherapie (p < 0,0029). Die Ansprechdauer lag bei 10,4 versus 7,1 Monaten (p = 0,0014).

Die Therapie mit Bevacizumab war insgesamt gut verträglich. Verglichen mit Placebo trat unter Bevacizumab eine arterielle Hypertonie Grad 3 signifikant häufiger auf (10,9 Prozent versus 2,3 Prozent p < 0,01). „Diese ist jedoch mit einem Diuretikum oder ACE-Hemmer gut kontrollierbar“, so Gramatzki. Bei 1,5 Prozent der Patienten in der Bevacizumab-Gruppe kam es zu einer gastrointestinalen Perforation, die in einem Fall zum Tod führte. Daher sollte beim Auftreten fraglicher gastrointestinaler Symptome unter Therapie mit dem monoklonalen Antikörper eine Perforation durch eine Röntgenuntersuchung ausgeschlossen werden.

Europaweite Zulassung Anfang 2005

Auf Grund dieser Ergebnisse wird die europaweite Zulassung von Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom im ersten Quartal des Jahres 2005 erwartet. Darüber hinaus wird der Nutzen des monoklonalen Antikörpers in Kombination mit dem FOLFOX- und XELOX (Capecitabin/Oxaliplatin)-Regime im Rahmen einer placbeokontrollierten Phase-III-Studie mit insgesamt 1620 Patienten untersucht. Inwieweit auch Patienten mit kolorektalem Karzinom in der adjuvanten Situation von Bevacizumab profitieren, wird in einer demnächst anlaufenden großen Phase-III-Studie geprüft. Erste viel versprechende Ergebnisse sind zudem bei der Behandlung mit Bevacizumab in anderen Tumorentitäten wie beispielsweise dem Nierenzellkarzinom zu verzeichnen. Top

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