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Atazanavir, Ibritumomab und Manidipin

03.05.2004
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Neu auf dem Markt

Atazanavir, Ibritumomab und Manidipin

von Brigitte M. Gensthaler, München, und Kerstin A. Gräfe, Eschborn

Im April sind drei neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen: Atazanavir ist ein Proteaseinhibitor zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, der monoklonale Antikörper Ibritumomab Tiuxetan erhielt die Zulassung beim B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und mit Manidipindihydrochlorid steht ein weiterer Calciumkanalblocker zur Therapie der leichten bis mittelschweren Hypertonie zur Verfügung.

Atazanavir

Mit Atazanavir ist ein neuer Proteaseinhibitor zur Therapie von vorbehandelten, HIV-1-infizierten Erwachsenen auf den Markt gekommen. Der Wirkstoff wird in Kapseln mit 100, 150 und 200 mg angeboten (Reyataz®, Bristol-Myers Squibb). Wie alle Anti-HIV-Medikamente wird auch Atazanavir immer mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen kombiniert. Strukturell handelt es sich um ein Azapeptid.

Auch Atazanavir blockiert die virale HIV-1-Protease und damit die Spaltung von Vorläuferproteinen in funktionsfähige Virusproteine. Somit werden unreife, nicht infektiöse Viruspartikel aus den infizierten Zellen freigesetzt. In Studien wirkte der Neuling additiv mit anderen Protease-Inhibitoren (PI) oder nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und mit Zidovudin leicht synergistisch.

Die Pharmakokinetik von Atazanavir schwankt inter- und intraindividuell stark. Nimmt der Patient den Wirkstoff zum Essen, nimmt diese Variabilität ab und die Bioverfügbarkeit steigt. Der Arzneistoff wird durch Cytochrom-3A4-Enzyme in der Leber verstoffwechselt und hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Er ist ein mittelstarker CYP-3A4-Hemmstoff. Da Ritonavir das CYP-Enzym stärker hemmt, steigt die Atazanavir-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe deutlich an. Man spricht von einer „Boosterung“. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei 300 mg bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir und einer Mahlzeit. Vorteil für die Patienten: Diese Medikation wird nur einmal täglich geschluckt.

Mehrere multinationale Studien verglichen die Wirksamkeit des Azapeptids mit etablierten Wirkstoffen bei therapienaiven (noch nicht antiretroviral behandelten) und vorbehandelten Patienten. Nur zwei Studien wurden veröffentlicht, die meisten liegen als Abstract vor.

In einer Dosisfindungsstudie mit 420 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten bekamen die Patienten Atazanavir (einmal täglich 200, 400 oder 500 mg) oder Nelfinavir (dreimal 750 mg), jeweils kombiniert mit Stavudin (zweimal 40 mg) plus Didanosin (einmal 400 mg). In allen Gruppen nahm die Viruslast nach 16 Wochen rasch ab. Auch nach 48 Wochen waren die Therapieschemata hinsichtlich der Senkung der HIV-RNA-Spiegel im Blut und dem Anstieg der CD4-Zellzahlen vergleichbar gut wirksam.

In einer weiteren Studie wurden 300 Patienten, bei denen frühere antiretrovirale Therapien gescheitert waren, für eine Behandlung mit einmal täglich 400 mg Atazanavir oder zweimal täglich 400 mg Lopinavir plus 100 mg Ritonavir randomisiert. Alle bekamen zusätzlich zwei NRTI. Bislang liegen die Daten von 229 Patienten über 24 Wochen vor. Lopinavir/Ritonavir senkten die Viruslast deutlicher und erhöhten die CD4-Zellzahl stärker. In dieser Gruppe hatten 81 Prozent der Patienten HIV-RNA-Spiegel unter 400 Kopien/ml erreicht, im Vergleich zu 61 Prozent aus der Atazanavir-Gruppe.

In einer laufenden multizentrischen Studie erhielten 347 vorbehandelte Patienten entweder einmal täglich 300 mg Atazanavir plus 100 mg Ritonavir, einmal täglich 400 mg Atazanavir plus 1200 mg Saquinavir oder zweimal täglich 400 mg Lopinavir plus 100 mg Ritonavir. Alle bekamen zusätzlich täglich 300 mg Tenofovir und einen NRTI. Nach 24 Wochen war die Viruslast in der ersten und dritten Gruppe vergleichbar gut abgefallen. 63 Prozent der Patienten, die Atazanavir/Ritonavir eingenommen hatten, erreichten HIV-RNA-Spiegel im Blut unter 400 Kopien/ml im Vergleich zu 60 Prozent mit Lopinavir/Ritonavir. Die CD4-Zellzahlen stiegen unter Lopinavir tendenziell stärker an. Die Kombination von Atazanavir mit Saquinavir war in allen Parametern unterlegen.

Häufige Nebenwirkungen waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Gelbsucht. Das Lipidprofil wird kaum beeinflusst; Atazanavir löste Fettstoffwechselstörungen wesentlich seltener als andere PI aus.

Ibritumomab Tiuxetan

Seit Anfang April ist der murine Vorgänger des chimären monoklonalen Antikörpers (MAB) Rituximab, Ibritumomab Tiuxetan, auf dem deutschen Markt. Der MAB ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit CD20-positivem follikulären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) zugelassen, die auf eine Rituximab-Behandlung nicht ansprechen oder nach einer solchen Behandlung einen Rückfall erleiden. Ibritumomab Tiuxetan ist ein Radioimmuntherapeutikum, das die zielgenaue Bindungsfähigkeit eines monoklonalen anti-CD20-Antikörpers mit der zytotoxischen Wirkung des Betastrahlers Yttrium-90 verbindet (Zevalin®, Schering AG).

Die Radioimmuntherapie bietet eine Möglichkeit, strahlende Substanzen mit minimaler Reichweite möglichst direkt an oder in die krankhaft veränderte Zelle zu transportieren: Mit radioaktiven Substanzen beladene monoklonale Antikörper binden nur an die krankhaft veränderten Zellen, die das passende Antigen tragen. Die Tumorzellen können auf diese Weise hochselektiv und gezielt bestrahlt werden. Auf Grund des so genannten Kreuzfeuer-Effekts erreicht und zerstört die Strahlung auch direkt benachbarte maligne Zellen, zu denen Antikörper nicht gelangen.

Da Ibritumomab sowohl an maligne als auch an gesunde B-Zellen bindet, werden die Patienten zunächst mit dem reinen Antikörper vorbehandelt. So werden zirkulierende B-Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf eliminiert. Da nun das periphere Blut weitgehend von CD20-Targets frei ist, kann das Lymphomgewebe zielgerichtet bestrahlt werden. So wird eine hohe Konzentration des Radioimmuntherapeutikums in den Krankheitsherden gewährleistet. Weiterhin wird dadurch verhindert, dass Strahlung durch im Kreislauf zirkulierende Lymphozyten im Körper verteilt wird. In der Regel werden nach der Therapie innerhalb von sechs bis neun Monaten neue, gesunde B-Zellen durch CD20-negative Vorläuferzellen gebildet.

Das Isotop Yttrium-90 ist ein reiner Beta-Strahler, dessen wirksame Energie in einem Umkreis von fünf Millimetern abgegeben wird, sodass schädliche Strahlenwirkungen auf das gesunde Gewebe auf ein Minimum reduziert sind. Da Yttrium-90 ausschließlich Beta-Strahlen abgibt, ist es nicht notwendig, den Patienten nach einer Behandlung mehrere Tage im Krankenhaus oder von seiner Umgebung zu isolieren.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in zwei multizentrischen Studien mit insgesamt 197 Patienten überprüft. In einer klinischen Phase-II-Studie erreichten Patienten (n = 54), die auf die Behandlung mit Rituximab nicht oder nicht ausreichend ansprachen, unter Ibritumomab Tiuxetan eine Gesamtansprechrate von 74 Prozent.

Eine randomisierte, kontrollierte klinische Phase-III-Studie verglich die Radioimmuntherapie mit Ibritumomab Tiuxetan mit der Rituximab-Monotherapie. An der Studie nahmen 143 Patienten mit rezidivierten oder refraktären, niedrig malignen oder follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen teil. Die primäre Zielvariable zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Gesamtansprechrate auf die Behandlung. Diese war unter der Zevalintherapie signifikant höher (80 Prozent versus 56 Prozent). Bei 30 Prozent der Patienten, die Ibritumomab Tiuxetan erhielten, konnte ein vollständiges Ansprechen, das heißt das Verschwinden sämtlicher Krankheitszeichen, erzielt werden. Unter Rituximab betrug dieser Anteil nur 16 Prozent.

Als mögliche Nebenwirkungen treten infusionsbedingte allergische Reaktionen und – als Folge der Strahlenbelastung des Knochenmarks – Zytopenien auf.

Die Zevalin-Behandlung erfordert zwei Behandlungen, die in den meisten Fällen ambulant durchgeführt werden können. Die langfristige Nachbeobachtung von Respondern in drei klinischen Studien zeigt, dass es bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom unter Ibritumomab zum anhaltenden Verschwinden von Tumorsymptomen kommen kann. Dabei lag die durchschnittliche Dauer des vollständigen Ansprechens bei zwei Jahren. Einige Patienten blieben ganze sechs Jahre lang frei von Krankheitszeichen.

Manidipin

Mit Manidipindihydrochlorid steht seit Mitte April ein weiterer Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie zur Verfügung (Manyper® 10 mg Tabletten; Asche Chiesi GmbH). Hauptmerkmal ist seine lange Wirkdauer, die eine einmal tägliche Einnahme ermöglicht. Da der Wirkstoff nach dem Essen besser resorbiert wird, sollte man die Tablette morgens nach dem Frühstück schlucken. Wie andere Dihydropyridine wird Manidipin vermutlich über Cytochrom-P450-3A4-Enzyme verstoffwechselt; daher ist die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren kontraindiziert.

Die Therapie beginnt mit 10 mg; bei Bedarf kann die Tagesdosis verdoppelt werden. Da Manidipin einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber unterliegt, dürfen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nur 10 mg erhalten. Auch bei Älteren ab 65 Jahren ist Vorsicht bei einer Dosiserhöhung geboten. In Studien senkte der Neuling (10 bis 20 mg) den Blutdruck vergleichbar gut wie andere Antihypertensiva (einmal täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin, 5 bis 10 mg Felodipin, 4 bis 6 mg Lacidipin oder 10 bis 20 mg Nicardipin oder zweimal täglich 20 bis 40 mg Nifedipin). Dies galt auch für Patienten mit Bluthochdruck und Diabetes (Vergleich mit Amlodipin, Enalapril und Delapril). Der Blutdruck senkende Effekt wurde in einer Studie mit älteren Hypertonikern über drei Jahre nachgewiesen. Der Arzneistoff beeinflusst weder den Glucosestoffwechsel noch das Lipidprofil.

Manidipin wurde in den Studien gut vertragen. Die Häufigkeit unerwünschter Effekte, zum Beispiel Ödeme am Fußknöchel, Herzklopfen, Flush, Kopfschmerzen oder Schwindel, war vergleichbar mit anderen Antihypertensiva.

Der Wirkstoff hat einen günstigen Einfluss auf die Niere. Er erweitert afferente und efferente Arteriolen im Glomerulum, verbessert den renalen Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate. Außerdem wirkt Manidipin leicht diuretisch, da es die Rückresorption von Natrium und Wasser in den Nierentubuli bremst. Bei Hochdruckpatienten sowie normotensiven Diabetikern konnte die Albuminausscheidung im Harn reduziert werden. Möglicherweise schützt der Arzneistoff vor Hochdruck-bedingten Nierenschäden. Dies könnte über das Peptid Endothelin-1 vermittelt werden, dessen Konzentration unter Manidipin in vitro deutlich absinkt. Top

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