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Nitisinon und Paricalcitol

02.05.2005  00:00 Uhr
Neu auf dem Markt

Nitisinon und Paricalcitol

von Brigitte M. Gensthaler, München, und Kerstin A. Gräfe, Eschborn

Nur 31 Menschen erhalten derzeit in Deutschland das Orphan drug Nitisinon. Der Arzneistoff verlängert das Überleben von Patienten mit der Erbkrankheit Tyrosinämie Typ 1 und reduziert Folgeschäden. Das Vitamin-D-Analogon Paricalcitol senkt die Parathormon-Spiegel bei Patienten mit sekundären Hyperparathyreoidismus und verbessert das Überleben.

Nitisinon

Vom Herbizid zum Orphan drug: Nitisinon, auch NTBC oder exakt [2-(2-Nitro-4-trifluormethyl-benzoyl)-1,3-Cyclohexandion] genannt, kam Anfang April als Arzneimittel zur Behandlung der Tyrosinämie Typ 1 auf den deutschen Markt (Orfadin® 2, 5 und 10 mg Hartkapseln; Orphan Europe).

Die hereditäre Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beruht auf einem angeborenen, autosomal-rezessiv vererbten Defekt im Tyrosin-Stoffwechsel, der Leber, Nieren und peripheres Nervensystem massiv schädigt und unbehandelt rasch zum Tod führt. Ursache ist ein Mangel an Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH), die den letzten Schritt in der Abbaukaskade von Tyrosin katalysiert. Die aromatische Aminosäure stammt aus der Nahrung oder entsteht bei der Hydroxylierung von Phenylalanin und wird im Zytoplasma der Leberzellen (Hepatozyten) und in den proximalen Tubuluszellen der Niere abgebaut. Ist die FAH nicht funktionsfähig, sammeln sich die Vorläuferprodukte Maleyl- und Fumarylacetoacetat an und werden zu Succinylacetoacetat und Succinylaceton umgewandelt. Alle diese Zwischenprodukte sind toxisch. Succinylaceton hemmt zudem die Porphyrin-Synthese, wobei sich die neurotoxische 5-Aminolävulinsäure ansammelt. Das nicht abgebaute, kumulierte Tyrosin selbst ist nicht das toxische Agens.

Das klinische Bild ist sehr variabel. Die Kinder erkranken früh an einer akuten Lebererkrankung bis hin zum akuten Organversagen, das eine notfallmäßige Transplantation erfordern kann. Es kommt zur chronischen Lebererkrankung bis zur Zirrhose mit einem hohen Risiko für ein Karzinom. Die renalen Schäden können ebenfalls zum Organversagen führen. Unterschiedlich häufig kommt es zu neurologischen Störungen. Je jünger das Kind bei der Erstmanifestation ist, umso höher ist sein Risiko zu sterben. Nur 30 Prozent der HT-1-Kinder unter zwei Monaten erreichen trotz Diättherapie das 2. oder 4. Lebensjahr.

Bis Anfang der 1990-er Jahre waren eine Phenylalanin- und Tyrosin-freie oder ­ reduzierte Diät sowie die Lebertransplantation die einzigen Optionen für die Betroffenen. 1992 wurde erstmals die Gabe des Herbizids NTBC publiziert; seit 1997 wird es in Europa therapeutisch eingesetzt. Der Wirkstoff blockiert ein Enzym in der frühen Abbaukaskade von Tyrosin, sodass die toxischen Zwischenprodukte gar nicht erst entstehen. Allerdings reichert sich Tyrosin im Organismus an.

Als Initialdosis werden peroral 1 mg/kg KG/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen, gegeben. Man kann die Kapseln öffnen und den Inhalt in Wasser suspendieren. Ist einen Monat nach Therapiebeginn immer noch Succinylaceton im Urin nachweisbar, wird die Dosis erhöht. Als Maximaldosis gelten 2 mg/kg KG. Da Nitisinon über CYP3A4 metabolisiert wird, muss die Dosis überprüft werden, wenn der Patient zusätzlich Inhibitoren oder Induktoren dieses Isoenzyms erhält. In jedem Fall ist eine begleitende Phenylalanin- und Tyrosin-arme Ernährung nötig. Ohne Diät können Augen und Haut durch die Tyrosin-Speicherung erkranken.

Diät plus Nitisinon-Behandlung erhöhen die Überlebensrate von HT-1-Patienten deutlich besser als nur Diät und verringern das Risiko für ein Leberzellkarzinom. Nach Angaben der Orphan Europe erhalten in Deutschland derzeit 31 Patienten das Medikament.

Paricalcitol

Das synthetische Vitamin-D-Analogon Paricalcitol ist zugelassen zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei chronischem Nierenversagen. Das Präparat wird als 1 ml beziehungsweise 2 ml Ampulle zur Infusion angeboten (Zemplar® 5 µg/ml, Abbott).

Das Krankheitsbild sHPT, die Überfunktion der Nebenschilddrüse, ist gekennzeichnet durch Störungen des Parathormon-Serumspiegels und Mineralstoffwechsels. Kranke Nieren scheiden weniger Phosphat aus; als Folge nimmt der Serum-Calciumspiegel zunächst ab. Daraufhin schüttet die Nebenschilddrüse vermehrt Parathormon aus. Die Überproduktion bewirkt wiederum, dass Calciumionen aus den Knochen ins Blut wandern. Als Resultat entsteht ein sHPT mit all seinen Folgen ­ Knochenerkrankungen mit pathologischen Frakturen, Kalkablagerungen in Gefäßen und Bindegewebe sowie kardiovaskuläre Erkrankungen bis zum Myokardinfarkt.

Als Standardtherapie werden Phosphatbinder oder Vitamin-D-Verbindungen eingesetzt. Seit Anfang des Jahres ist zusätzlich das Calcimimetikum Cinacalcet (Mimpara®) auf dem deutschen Markt.

Paricalcitol senkt wie Vitamin D den Parathormon-Spiegel ohne die Calcium- und Phosphatspiegel wesentlich zu beeinflussen. Als Wirkmechanismus wird vermutet, dass auf Grund des strukturellen Unterschieds von Paricalcitol zu Vitamin D die Interaktion mit dem Vitamin-D-Rezeptor modifiziert ist.

Das Vitamin-D-Analogon wird als intravenöse Bolusinjektion gegeben. Innerhalb von zwei Stunden sinkt die Paricalcitol-Konzentration rasch ab, nach Mehrfachgabe konnte keine Akkumulation festgestellt werden. Die Substanz wird vor allem hepatobiliär eliminiert. Sowohl im Urin als auch in den  Faeces waren mehrere Metabolite nachweisbar, die jedoch nicht charakterisiert oder identifiziert wurden. Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei etwa 600 Patienten untersucht. In einer doppelblinden randomisierten Studie mit 263 Dialysepatienten senkte Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol den Parathormon-Spiegel signifikant schneller (87 versus 104 Tage). Nach 18 Wochen erreichten alle mit Paricalcitol-behandelten Probanden den therapeutischen Zielbereich (100 bis 300 pg/ml), dagegen keiner der Calcitriol-Gruppe.

Als häufigste Nebenwirkungen traten Hypercalcämie (4,7 Prozent), Hypophosphatämie (1,7 Prozent), Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse (1,7 Prozent), Juckreiz und Geschmacksveränderungen (1,1 Prozent) auf.

Eine Kohortenstudie liefert erste Hinweise darauf, dass die Art des zugeführten Vitamin D das Überleben der Patienten beeinflusst. Beobachtet wurden knapp 68.000 Dialysepatienten über einen Zeitraum von drei Jahren. Patienten, die Paricalcitol erhielten, hatten gegenüber Calcitriol-Behandelten eine um 16 Prozent verbesserte Überlebensrate. Um dieses Ergebnis zu manifestieren, sind jedoch noch weitere randomisierte Studien nötig. Top

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