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Riesenmoleküle als Vehikel für Zytostatika

02.04.2001  00:00 Uhr

POLYMERTHERAPEUTIKA

Riesenmoleküle als Vehikel für Zytostatika

von Ulrike Wagner, Paris

Wie beim Legospiel lassen sich Polymere aus einzelnen Untereinheiten zusammenbauen und deren Eigenschaften auf dem Reißbrett planen. Die Riesenmoleküle aus dem Baukasten sind attraktiv für viele Forscher - und das seit mehr als 40 Jahren. Den Sprung in die Klinik haben jedoch bislang wenige Formulierungen geschafft. Von einigen viel versprechenden Ausnahmen berichteten Experten während eines Symposiums Mitte März in Paris.

Über erste klinische Daten bei Patienten mit Glioblastomen informierte Professor Dr. Jean Pierre Benoit, Universität von Angers. Bei etwa jedem vierten Gehirntumor handelt es sich um eine solche Geschwulst, erklärte der französische Forscher. Die Patienten haben schlechte Chancen, weil der Tumor in umliegendes Gewebe wuchert und außerordentlich schnell wächst. Chirurgen können ihn nicht komplett entfernen, daher bildet sich nach einer Operation innerhalb kürzester Zeit eine neue Geschwulst an derselben Stelle.

Behandlungsstrategie war bisher, den Primärtumor zu entfernen und das Wachstum des im Hirn verbliebenen Tumorgewebes durch radioaktive Bestrahlung zu hemmen. Mit geringem Erfolg: Die Lebenserwartung von Patienten mit Glioblastom liegt im Durchschnitt bei elf Monaten.

Für eine neue Therapiemethode mit Mikrosphären aus Polymermolekülen verwenden die französischen Wissenschaftler nun ein altbekanntes Zytostatikum: 5-Fluorouracil (5-FU). Der Wirkstoff sei ein guter Kandidat für eine lokal begrenzte Freisetzung, erklärte Benoit während des von der European Federation for Pharamceutical Sciences (EUFEPS), der Association de Pharmacie Galénique Industrielle (APGI) und der Groupe Thématique de Recherche sur les Vecteurs (GTRV) veranstalteten Symposiums.

5-FU überwindet nur in geringen Mengen die Bluthirnschranke, seine Wirkung steigt, wenn es über einen längeren Zeitraum gegeben wird, es ist wenig neurotoxisch, sensibilisiert für die Strahlentherapie und wirkt nur auf Zellen, die sich gerade teilen. Im Gehirn sollte 5-FU daher ausschließlich Tumorzellen abtöten.

Mikrosphären bei Gehirntumoren

Benoit und seine Mitarbeiter beluden Mikrosphären aus Polymilchsäure-Polyglykolsäure-Copolymer (PLGA) mit 5-FU. Die Polymerkügelchen implantierten sie bei acht Patienten in das umgebende Gewebe, nachdem der Primärtumor chirurgisch entfernt worden war. Die Patienten wurden mit zwei unterschiedlichen Dosen behandelt, jeweils vier erhielten dieselbe Dosis. Operiert wurde mit einer speziellen Methode, Stereotaxie genannt, um eine Schädelöffnung zu vermeiden. Anschließend erhielten die Patienten zusätzlich eine Strahlentherapie.

Über fünf Wochen setzten die winzigen bioabbaubaren Kügelchen das Zytostatikum im Gehirn frei, berichtete Benoit. So lange ließ sich 5-FU in der Cerebrospinalflüssigkeit nachweisen. Insgesamt vertrugen die Patienten die Behandlung gut, sagte Benoit.

Mehr als die Hälfte der Patienten überlebte 18 Monate. Ein Erfolg, denn nach der Standardtherapie überleben nur 20 Prozent diesen Zeitraum, berichtete Benoit. Jeder Zweite lebte noch nach zwei Jahren, nach herkömmlicher Therapie ist es nur jeder Zehnte. Bei zwei Patienten scheint der Tumor vollständig verschwunden zu sein, auch nach vier bis fünf Jahren tauchte bei ihnen keine neue Geschwulst auf.

Dass bei zwei anderen Patienten an einer entfernt liegenden Stelle im Gehirn neue Gliome auftraten, spreche nicht gegen diese Behandlungsstrategie, erklärte Benoit. Im Gegenteil, dies sei ein Zeichen dafür, dass die Mikrosphären ihre Aufgabe erfüllt haben, ein Rezidiv an derselben Stelle zu verhindern.

Wenn auch die Ergebnisse viel versprechen, die Patientenzahlen sind noch zu gering, um den Wert der Therapie zu beurteilen. Daher läuft in Frankreich zurzeit eine klinische Studie der Phase III mit 60 Patienten, berichtete Benoit. 30 Patienten werden herkömmlich behandelt und 30 erhalten Mikrosphären nach dem beschriebenen Verfahren. Die Studie soll Ende des Jahres beendet sein. Eine ähnliche Untersuchung laufe derzeit mit Patienten mit inoperablen Hirntumoren.

Multiresistente Tumorzellen

Dass man sogar Tumorzellen, die gegen die verschiedensten Zytostatika Resistenzen entwickelt haben (so genannte "multidrug resistant cells"), mit Polymeren austricksen kann, berichtete Professor Dr. Jindrich Kopecek von der Universität Utah, Salt Lake City. Er beschrieb Polymere, an die über einen so genannten Spacer das Zytostatikum Doxorubicin angehängt war. Bei den Polymeren, mit denen die amerikanischen Wissenschaftler arbeiten, handelt es sich meist um N-(2-Hydroxypropyl-)Methacrylamid (HPMA).

Über das Design des Spacers lässt sich im voraus bestimmen, wo das Zytostatikum innerhalb der Zelle freigesetzt wird. Lässt sich die Aminosäurekette des Spacers abbauen, diffundiert das Zytostatikum durch die Membran der Lysosomen und gelangt über das Cytoplasma bis in den Kern der Zellen. Ist der Spacer nicht abbaubar, bleiben die Doxorubicin-Moleküle in den Lysosomen, die dann nah am Kern entleert werden. Ein Vorteil, den sich die Forscher zu Nutze machen wollen.

Denn multiresistente Tumorzellen transportieren Zytostatika wie Doxorubicin mit Hilfe ihres P-Glykoproteins direkt über die Zellmembran wieder hinaus, kaum dass der Wirkstoff in die Zelle gelangt ist. Und zwar so schnell, dass die Substanz ihre Wirkung erst gar nicht entfalten kann. Mit Hilfe von Polymeren kann man diesen Mechanismus umgehen, zeigen die Tierversuche von Kopecek und seiner Arbeitsgruppe. Denn Polymer-gebundenes Doxorubicin wirkte gegen menschliche Tumoren, die Tieren implantiert worden waren - egal ob es sich um einen mehrfach resistenten Tumor handelte oder nicht. Doxorubicin alleine konnte gegen vielfach resistente Tumore dagegen nichts ausrichten.

Vehikel für Impfstoffe

Neben der Krebstherapie versprechen die Polymere bei der Entwicklung von Impfstoffen Erfolge. So berichtete Professor Dr. Maria-José Alonso von der Universität von Santiago de Compostela von einer neuen Tetanus-Vakzine, deren Entwicklung die WHO unterstützt hat. Eine Polymer-Formulierung soll hier Impfschutz nach einer einzigen Injektion gewähren. Derzeit muss man für eine Tetanus-Impfung noch dreimal die unangenehme Prozedur über sich ergehen lassen. Ganz so einfach, wie sich die Idee anhört, war deren Verwirklichung nicht. So hatte sich zum Beispiel herausgestellt, dass bei der Herstellung von Mikrosphären das Tetanusantigen aggregiert und auch mit dem Polymer interagiert.

Inzwischen haben die Spanier allerdings Strategien entwickelt, die eine gepulste Freisetzung des eingeschlossenen Antigens ermöglichen. Bei Mäusen löste dieser Impfstoff Immunantworten aus, vergleichbar mit denen, die der zugelassene Impfstoff provoziert.

Die spanische Forschergruppe arbeitet auch an Nanopartikeln als Träger für eine nasale oder perorale Anwendung. Mit den Polymeren wollen die Wissenschaftler den Transport durch die Schleimhaut verbessern. Dass dies möglich ist, weiß man zwar bereits seit den sechziger Jahren. Erfolgsmeldungen waren seitdem jedoch eher selten. Das Beladen der Partikel gestaltete sich schwierig und auch eine kontrollierte Freisetzung des eingeschlossenen Wirkstoffs war schwer zu erreichen, berichtete Alonso.

Mit Nanopartikeln aus Polymilchsäure (PLA) und Polyethylenglykol (PEG) erzielte ihre Arbeitsgruppe nun Erfolge - entgegen der gängigen Theorie, dass Nanopartikel lipophil sein müssen, damit sie Schleimhäute durchdringen können. Denn die so hergestellten Partikel sind amphiphil, also sowohl hydrophil als auch lipophil. Im Tierversuch zeigte sich, dass PEG anscheinend das Antigen für immunkompetente Zellen leichter verfügbar macht, berichtete Alonso. Nachteil dieser Nanopartikel ist, dass die Technologen für ihre Herstellung Lösungsmittel benötigen.

Das Problem umgingen die spanischen Wissenschaftler, indem sie Partikel aus Chitosan herstellten. Dabei handelt es sich um ein hydrophiles Polykation, das dem Wirkstoff das Eindringen in die Mukosa erleichtert. Bei Versuchen mit verschiedenen Antigenen entwickelten die Versuchstiere eine vergleichbare Immunantwort wie mit den PLA-PEG-Partikeln. Wie Chitosan-Moleküle die Mukosa durchqueren, ist noch unbekannt.

 

Vielfalt nach dem Legoprinzip

Die Vielfalt der Polymere scheint unbegrenzt. Wie Größe, Form und Farbe von Legosteinen die Bauwerke von Kindern beeinflussen, bestimmen die Eigenschaften der einzelnen Polymere die Wirkung von Nanopartikeln, Micellen, Aggregaten oder Hydrogelen - abhängig davon, mit welchen Polymeren die Wissenschaftler arbeiten und auf welche Art und Weise sie die einzelnen Bausteine miteinander kombinieren. So gibt es Polymere, die bei einer bestimmten Temperatur den Wirkstoff freisetzen oder aber in Abhängigkeit vom pH-Wert. Welche Ionen in der Umgebung vorhanden sind, kann ebenso einen Einfluss haben wie die Zusammensetzung des sie umgebenden Lösungsmittels. Auch der Grad der Vernetzung spielt eine Rolle.

Kombiniert man zwei verschiedene Polymere, so entstehen Materialien mit völlig neuen Eigenschaften. Diese sind wiederum davon abhängig, ob man die Untereinheiten regelmäßig miteinander abwechselt, die Anordnung dem Zufall überlässt oder die beiden Polymere in einzelnen Blöcken aneinander hängt (so genannte Block-Copolymere). Bei den so genannten Dendrimeren überlassen die Technologen nichts mehr dem Zufall. Dabei handelt es sich um baumähnliche Moleküle, deren Größe und physikalische Eigenschaften genau kontrolliert werden können.

So logisch wie das Baukastenprinzip insgesamt daherkommt, manchmal scheinen die Wissenschaftler die Rechnung ohne die Natur gemacht zu haben. Eine Immunreaktion auf ein solches Polymer kann zum Beispiel die Temperatur in dessen Umgebung so stark erhöhen, dass der Wirkstoff am falschen Ort freigesetzt wird. So geschehen mit einem Polymer, das das Enzym Streptokinase ausschließlich am Ort der Blutgerinnung pH- und temperatur-abhängig freisetzen sollte.

 

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