Arzneimittelsicherheit von Furosemid-Tabletten

Ein wesentlicher Beitrag zur Arzneimittelsicherheit von Fertigarzneimitteln wird durch die Umsetzung von § 12 der Apothekenbetriebsordnung (ApoBetrO) und die Leitlinie zur Qualitätssicherung "Prüfung der Fertigarzneimittel" der Bundesapothekerkammer (BAK) geleistet. Im Rahmen dieser Leitlinie sollte unter anderem darauf geachtet werden, ob die Kennzeichnung den Anforderungen des Arzneimittelgesetzes (AMG) entspricht (siehe auch PZ 5, Seite 26). Des weiteren kann die Qualität des Primärpackmittels beurteilt werden, ob und inwieweit diese geeignet ist, die erforderliche Stabilität des Arzneimittels während der Verwendbarkeitsdauer sicherzustellen. Am Beispiel Furosemid-Fertigarzneimittel ist erkennbar, welche Bedeutung die Auswahl des geeigneten Blisters hat.

Der Wirkstoff Furosemid ist lichtempfindlich und unterliegt unter Lichteinfluss einem Zersetzungsprozess. Die Britische Pharmakopoe (BP) und das Amerikanische Arzneibuch (USP) begrenzen in ihren Monographien den Gehalt des Zersetzungsproduktes 4-Chlor-5-Sulfamoylanthranilsäure auf maximal 0,8 Prozent.

Veranlasst durch Beobachtungen in der Apothekenpraxis hat das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) 26 handelsübliche perorale Furosemid-Tabletten hinsichtlich Verpackungsart, Kennzeichnung und des Gehalts an 4-Chlor-5-Sulfamoylanthranilsäure (beispielhaft) untersucht.

Kennzeichnung

Im Fall eines Parallelimportes von Furosemid Fertigarzneimitteln entspricht die Kennzeichnung des Blisters nicht § 10 AMG, da diese nicht in deutscher Sprache, sondern in griechischer in Verkehr gebracht wurde.

Wir weisen in diesem Zusammenhang nochmals darauf hin, dass die Kennzeichnung des Primärpackmittels mit den gesetzlich vorgeschriebenen Mindestangaben in deutscher Sprache zu erfolgen hat. Diese sind Name und Firma des pharmazeutischen Unternehmers, Chargenbezeichnung sowie Verfalldatum.

Bei lichtempfindlichen Arzneimitteln sind zudem für den Verbraucher Lichtschutzvermerke auf der äußeren Packung anzubringen, wie beispielsweise: "vor Licht schützen" oder "vor Licht geschützt lagern beziehungsweise aufzubewahren". Ein solcher Lagerungshinweis fehlte bei drei Fertigarzneimitteln, deren Tabletten in einer durchsichtigen klaren beziehungsweise weißen opaken Folie verpackt waren.

Werden die Präparate nicht durch eine geeignete Blisterfolie vor Licht geschützt und fehlen die erforderlichen Lagerungshinweise, können Qualitätsmängel entstehen.

Primärpackmittel

Bei acht der 26 untersuchten Fertigarzneimittel wurde als Lichtschutz eine grün gefärbte Folie verwendet, um bei kurzzeitigem Lichteinfluss (wie beispielsweise bei wiederholter Entnahme von Tabletten aus dem Blister beziehungsweise Umkarton) den erforderlichen Lichtschutz sicherzustellen. Bei 14 Fertigarzneimitteln wurde eine weiße opake Blisterfolie verwendet, deren Eignung als Lichtschutz durch den pharmazeutischen Unternehmer anhand von geeigneten Stabilitätsuntersuchungen nachgewiesen sein muss. Bei vier Fertigarzneimitteln wurde eine durchsichtige nicht gefärbte Folie verwendet, bei der der gewünschte Lichtschutz fehlt.

Gehalt der Zersetzungsprodukte

An einigen ausgewählten Beispielen, gekennzeichnet durch unterschiedliche Blisterfolien wie grün gefärbte Folie, weiß opake und durchsichtige, nicht gefärbter Folie wurde der Gehalt des Lichtzersetzungsproduktes 4-Chlor-5-Sulfamoylanthranilsäure geprüft.

Nach Prüfung unter Lichteinfluss von 1,2 Millionen Lux (Vorschlag von ICH: Photostability Testing of New Active Substances and Medicinal Products, CPMP/ICH/279/95) wurde eine Zunahme des Zersetzungsproduktes von circa 0,1 Prozent bei den durchsichtigen und opaken weißen Blistern nachgewiesen, wobei die Zunahme des Zersetzungsproduktes bei den klarsichtigen Folien ausgeprägter war. Im Vergleich hierzu war eine Zunahme des Zersetzungsproduktes bei den grün gefärbten Blistern nicht nachweisbar.

Empfehlung des ZL

Wir empfehlen den Inverkehrbringern von Furosemid-Fertigarzneimitteln geeignete Blisterfolien zu verwenden, die den erforderlichen Lichtschutz bieten, wie beispielsweise die grün gefärbte Folie.

Die niedergelassenen Kollegen bitten wir im Rahmen ihrer Prüfung nach § 12 ApoBetrO darauf zu achten, ob die handelsüblichen Fertigarzneimittel hinsichtlich ihrer Kennzeichnung (Blister und Umkarton in deutscher Sprache sowie Lichtschutzvermerk) den gesetzlichen Anforderungen entsprechen.

Darüber hinaus sollte die Patient im Beratungsgespräch darauf hingewiesen werden, dass sie bei lichtempfindlichen Fertigarzneimittel mit entsprechendem Vermerk nach Entnahme von Tabletten den Blister unmittelbar in den Umkarton zurückgeben.

Unsere Empfehlung an die Zulassungs- und Aufsichtsbehörden: Es sollten die Stabilitätsdaten nochmals einer Prüfung unterzogen werden, ob und inwieweit bei Verwendung der durchsichtigen und weiß opaken Primärverpackung die Bildung des Lichtzersetzungsproduktes von maximal 0,8 Prozent der festgelegten Verwendbarkeitsdauer (Verfalldatum) entspricht. Darüber hinaus muss überprüft werden, warum bei manchen in Verkehr befindlichen Fertigarzneimitteln auf den Lichtschutzvermerk verzichtet wurde.

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