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Acetylsalicylsäure-Präparate im Vergleich

17.02.2003
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Biopharmazie

Acetylsalicylsäure-Präparate im Vergleich

von Henrike Potthast, Susanne Haufe und Volker Glaab, Eschborn

Das ZL hat eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Fertigarzneimitteln mit 100 mg Acetylsalicylsäure ausgeführt. Das biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS) wurde dabei berücksichtigt. Damit soll die praktische Umsetzung dieses Bewertungssystems gefördert werden (1-5).

Das in den USA entwickelte biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS: biopharmaceutics classification system) (6) ist inzwischen sowohl in einer Richtlinie der FDA (7) wie auch in der europäischen Leitlinie zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz (8) festgeschrieben.

Nach dem biopharmazeutischen Klassifizierungskonzept (9) ist die perorale Bioverfügbarkeit durch drei fundamentale Kenngrößen bestimmt: Löslichkeit und Permeabilität des Arzneistoffs sowie Freisetzung des Arzneistoffs aus der Arzneiform. Dabei wird die Löslichkeit der höchsten Einzeldosis in 250 ml Medium in einem pH-Bereich zwischen 1 und 7,5 bewertet. Eine gute Permeabilität ist einer In-vivo-Absorption von mindestens 90 Prozent zugeordnet. Diese kann auch durch geeignete In-vitro-Methoden, zum Beispiel mit Hilfe der Caco-2-Zellkultur, bestimmt werden; dafür wurden erste Korrelationen mit Humandaten erarbeitet (10-14). Vor diesem Hintergrund ergeben sich vier „Arzneistoffklassen“ (Tabelle 1).

 

Tabelle 1: Klassifizierung von Arzneistoffen gemäß BCS Konzept

BCS-KlasseLöslichkeitPermeabilität I hoch hoch II niedrig hoch III hoch niedrig IV niedrig niedrig

 

Für schnell freisetzende Fertigprodukte, die Arzneistoffe der BCS-Klasse I enthalten, kann man unter bestimmten Voraussetzungen auf vergleichende In-vivo-Untersuchungen verzichten und diese durch geeignete Daten zur In-vitro-Freisetzung ersetzen. Ob man auch Fertigprodukte mit Arzneistoffen der BCS-Klasse II und III anhand von In-vitro-Untersuchungen bewerten kann, ist noch in der Diskussion (15, 16).

Die seit über 100 Jahren therapeutisch genutzte Acetylsalicylsäure (ASS) wird der Gruppe der nichtopioiden Analgetika zugerechnet. In niedriger Dosierung hemmt ASS selektiv und im Unterschied zu anderen Arzneistoffen dieser Gruppe irreversibel die Cyclooxygenase Typ 1. Für die Hemmung der Cyclooxygenase Typ 2 sind höhere Dosen erforderlich (17).

Nach peroraler Gabe wird der Arzneistoff rasch und vollständig resorbiert und dabei rasch zu dem wirksamen Hauptmetaboliten Salicylsäure abgebaut. Die pharmakologische Wirksamkeit der beiden Komponenten ist praktisch nicht voneinander zu trennen. Die Plasmaproteinbindung von ASS ist gering, während Salicylsäure zu 89 bis 90 Prozent an Plasmaproteine gebunden vorliegt. Salicylsäure wird zusammen mit ihren Metaboliten überwiegend renal eliminiert (18).

Die Empfindlichkeit gegen Feuchtigkeit und alkalisch reagierende Substanzen sowie die Art und Kombination der eingesetzten Hilfsstoffe ist für die pharmazeutische Qualität von ASS-Fertigarzneimitteln wesentlich (19).

Nach dem BCS-Konzept werden Absorption und Löslichkeit des Arzneistoffs beurteilt. Experimentelle Untersuchungen mit Hilfe der Caco-2-Zellkultur zeigen neben einer hohen Permeabilität von ASS auch die Umsetzung zu Salicylsäure bereits während des Transports durch die intestinale Membran. Die Löslichkeit der höchsten Einzeldosis von 1000 mg ASS kann im pH-Bereich von 1 bis 7,5 nicht als gut klassifiziert werden. Allerdings wird für eine Dosis von 100 mg, die die hier untersuchten Fertigarzneimittel enthalten, eine vollständige Löslichkeit im physiologisch relevanten pH-Bereich gefunden (Ergebnisse nicht publiziert).

Damit kann ASS in einer Dosis von 100 mg als Arzneistoff der BCS-Klasse I behandelt werden, auch wenn per definitionem die Einstufung in die Klasse II regelgerecht wäre. Auf Grund dieser Ergebnisse sowie der Diskussion über eine mögliche erweiterte Anwendung des BCS-Konzepts (15, 16) sollte geprüft werden, welche Hinweise geeignete In-vitro-Freisetzungsuntersuchungen von ASS 100 mg Handelsprodukten zulassen.

Material und Methoden

Die Tabelle 2 zeigt die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel, die über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen wurden. Die Untersuchungen erfolgten mit validierten Verfahren nach einer ZL-Prüfanweisung, die in Anlehnung an die Monographie zu ASS-Tabletten im US-amerikanischen Arzneibuch (USP 25) sowie Literaturdaten (unter anderem 20, 21) erstellt wurden.

 

Tabelle 2: Untersuchte schnell freisetzende Fertigarzneimittel mit Acetylsalicylsäure 100 mg

ProduktnameChargenbezeichnung Haltbarkeit Pharmazeutischer Unternehmer Aspirin 100 N EATBL00 07/2006 Bayer Vital ASS 100 - 1 A Pharma 14219 09/2004 1 A Pharma GmbH ASS 100 von ct B22756 08/2004 ct-Arzneimittel GmbH ASS 100 mg 105392 08/2003 Heumann Pharma GmbH ASS 100 Hexal® 14FF05 04/2003 Hexal AG ASS 100 Lichtenstein 15300025 06/2003 Lichtenstein Pharmazeutica GmbH & Co. ASS AL 100 13238 04/2004 Aliud® Pharma GmbH & Co.KG ASS-ISIS® 100 104008 01/2004 ISIS Pharma GmbH ASS light® 100 12601H 03/2004 Azupharma GmbH & Co. ASS-ratiopharm® 100 TAH B28602 10/2004 ratiopharm GmbH ASS Stada® 100 mg 4113 07/2005 STADApharm GmbH Godamed® 100 TAH 33138 07/2004 Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH Herz ASS-ratiopharm® 100 B26073 10/2004 ratiopharm GmbH

 

Aus einer Mischung von 20 sorgfältig pulverisierten Tabletten wurde ein 100 mg Äquivalent ASS (Probenmenge, die 100 mg Wirkstoff enthält) entnommen und in 20 ml einer Mischung aus Acetonitril/Ameisensäure (im Verhältnis 99:1) gelöst. Diese Mischung wurde kräftig geschüttelt, zentrifugiert, im Verhältnis 1:9 mit dem Auflösungsmedium verdünnt und mittels HPLC im Vergleich zu einer Standardlösung analysiert. Die verbleibende Lösung diente zur Prüfung auf den Gehalt an Salicylsäure, der 0,3 Prozent nicht überschreiten darf.

Die Quantifizierung des Arzneistoffs sowie der Salicylsäure erfolgte mittels HPLC-UV bei einer Wellenlänge von 280 nm. Als stationäre Phase diente eine Lichrosorb RP Säule (5 µm, 250 x 4,6 mm), als Vorsäule eine LichroCart 4-4 RP18e (5 µm).

Die In-vitro-Freisetzung wurde mit einer Blattrührerapparatur (n = 6) in Acetatpuffer pH 4,5 geprüft. Nach den BCS-Anforderungen sollen bei schnell freisetzenden Arzneiformen in vitro mindestens 85 Prozent der Deklaration innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden. Wird diese Menge bereits innerhalb von 15 Minuten erreicht, ist kein statistischer Vergleich der Freisetzungsprofile verschiedener Präparate, zum Beispiel mittels F2-Test, erforderlich.

Die Agitation betrug 75 Umdrehungen pro Minute (UpM). Die Probenahme erfolgte nach 5, 15, 30 und 60 Minuten. Die Proben (4 ml) für jeden Prüfzeitpunkt wurden filtriert und spektralphotometrisch am isosbestischen Punkt von ASS und Salicylsäure (20) bei einer Wellenlänge von 265 nm vermessen.

Ergebnis der Messungen

Die Gehaltsbestimmung ergab für alle untersuchten Fertigarzneimittel einen Arzneistoffgehalt, der den Vorgaben der Arzneimittelprüfrichtlinien (95 bis 105 Prozent der Deklaration) entspricht (Tabelle 3). Tatsächlich liegen die Messwerte in einem Bereich von 98,6 bis 104,2 Prozent der Deklaration.

 

Tabelle 3: Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung und Gehaltsbestimmung

Produktbezeichnung In-vitro-Freisetzung bei pH 4,5
(in Prozent der Deklaration nach 15 min)
Gehalt
(in Prozent der Deklaration)
X (n = 6)CV % Aspirin 100 N 102,7 1,2 99,6 ASS 100 - 1 A Pharma 89,4 3,7 103,5 ASS 100 von ct 97,0 2,9 100,8 ASS 100 mg 100,6 1,4 101,9 ASS 100 Hexal® 96,4 5,2 104,2 ASS 100 Lichtenstein 96,5 4,1 100,7 ASS AL 100 102,6 1,9 100,6 ASS-ISIS® 100 98,0 1,5 98,6 ASS light® 100 97,0 1,5 102,7 ASS-ratiopharm® 100 TAH 97,7 1,0 102,5 ASS Stada® 100 mg 95,5 1,1 99,9 Godamed® 100 TAH 97,6 1,1 100,3 Herz ASS-ratiopharm® 100 96,2 1,1 100,6

 

In keinem Präparat lag die Konzentration von Salicylsäure über dem zulässigen Grenzwert von 0,3 Prozent. Nur in einer Probe konnte Salicylsäure in einer Konzentration von 0,09 Prozent nachgewiesen werden.

Unter den gewählten experimentellen Bedingungen gaben alle Fertigarzneimittel den Arzneistoff innerhalb von 30 Minuten vollständig frei. Tatsächlich war die Freisetzung bei allen Fertigprodukten bereits nach 15 Minuten nahezu abgeschlossen (über 85 Prozent der Deklaration; Tabelle 3). Damit kann der statistische Vergleich der Profile entfallen (7, 8).

Diskussion der Ergebnisse

Nach den Untersuchungen zu Permeabilität und Löslichkeit ist ASS den Arzneistoffen der BCS-Klasse II zuzuordnen, begründet durch die gute Permeabilität sowie pH- und dosisabhängige Löslichkeit. Die Einschätzung der Permeabilität gilt auch unter Berücksichtigung der raschen Metabolisierung des Arzneistoffs zu Salicylsäure, da die pharmakodynamische Wirksamkeit der beiden Komponenten nicht voneinander getrennt werden kann (17) und Salicylsäure ebenfalls gut permeiert (13).

Dagegen müssen die Ergebnisse zur Löslichkeit von ASS nach dem BCS-Konzept differenziert betrachtet werden. Zwar ist die höchste Einzeldosis von 1000 mg nicht bei allen pH-Werten von 1 bis 7,5 vollständig löslich, für die hier untersuchte Dosis von 100 mg konnte jedoch eine gute, das heißt vollständige Löslichkeit in 250 ml Flüssigkeit belegt werden. Auf der Basis dieser Ergebnisse wird vorgeschlagen, eine dosisabhängige Klassifizierung vorzunehmen und ASS in 100 mg Präparaten wie einen Arzneistoff der BCS-Klasse I zu behandeln (Tabelle 1).

Aus verschiedenen Untersuchungen ist bekannt, dass die pharmazeutische Qualität von ASS-Fertigarzneimitteln wesentlich von der Art und Kombination der Hilfsstoffe sowie der Qualität des Wirkstoffs abhängt (17, 19). Zur Untersuchung der In-vitro-Freisetzung schnell freisetzender ASS-Formulierungen sind unterschiedliche Prüfbedingungen beschrieben (20, 21). Unter den hier eingesetzten Prüfbedingungen geben alle Fertigarzneimittel den Wirkstoff nach 30 Minuten vollständig frei. Dies entspricht der Anforderung des BCS-Konzepts für Arzneistoffe der Klasse I.

Aus diesen Ergebnissen kann man ableiten, dass schnell freisetzende ASS-Präparate - unter der Voraussetzung einer dosisabhängigen Klassifizierung des Arzneistoffs und einer raschen In-vitro-Freisetzung - auf der Grundlage von In-vitro-Ergebnissen verglichen werden können. Dies bedeutet letztlich eine „erweiterte“ Anwendung des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems für den BCS-Klasse-II-Wirkstoff ASS in einer Dosis von 100 mg.

Kenngrößen von ASS

Eine Zusammenfassung der am Beispiel schnell freisetzender ASS 100 mg Präparate erhobenen Charakteristika und ASS-Kenngrößen kann als Bewertungsgrundlage für die pharmazeutische Praxis dienen.

Maximale Dosierung in schnell freisetzenden Produkten: 1000 mg.

Löslichkeit in 250 ml wässerigem Medium bei pH-Werten zwischen 1 und 7,5 bei 37 °C:

  • 100 mg rasch und vollständig löslich;
  • 1000 mg bei pH 6,8 und 7,5 vollständig löslich.

Physikochemische Kenngrößen: pKa: 3,5 (einbasige Säure).

Permeabilität:

  • in Caco-2-Zellkultur: Papp : circa 4-7 x 10-6 cm/s;
  • human (Absorption in Prozent): rasch und vollständig.

BCS-Klasse:

  • II: gute Permeabilität, pH-abhängige Löslichkeit;
  • I: für eine Dosis von 100 mg: gute Permeabilität, gute Löslichkeit.

Disposition in vivo:

  • Linearität: 200-400 mg;
  • Enge therapeutische Breite: nein;
  • Pharmakodynamisch aktiver Metabolit: ja;
  • Nahrungsmitteleinfluss: reduzierte Bioverfügbarkeit (BV) möglich; Einnahme von ausreichend Flüssigkeit beachten; Koffein erhöht orale BV;
  • Absorptionsfenster: nein.

Vergleichende In-vitro-Freisetzung von schnell freisetzenden Fertigarzneimitteln nach Anforderung des BCS:³ 85 Prozent in 30 min (hier: Blattrührerapparatur, Acetatpuffer pH 4,5, 75 UpM).

Gesamtbewertung

ASS ist ein Arzneistoff mit hoher Permeabilität und pH-abhängiger Löslichkeit und damit grundsätzlich der BCS-Klasse II zuzuordnen. Wird der Bewertung nicht die höchste Einzeldosis, sondern eine Dosis von 100 mg zu Grunde gelegt, kann der Arzneistoff als Klasse-I-Substanz behandelt werden, da die vollständige Löslichkeit im physiologisch relevanten pH-Bereich gegeben ist. Damit ergibt sich eine erweiterte Anwendung des BCS-Konzepts im Sinne einer dosisbezogenen Bewertung eines Arzneistoffs. Unter Berücksichtigung der stoffbezogenen Charakteristika legt das Prüfergebnis eine vergleichbare biopharmazeutische Qualität aller untersuchten Präparate nahe.

 

Literatur

  1. Ihrig, M., Dedina, E., Möller, H., Empfehlung einer einheitlichen Spezifikation für Silymarin-Fertigarzneimittel. Pharm. Ztg. 145 (2000) 2861.
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  4. Potthast, H., Omeprazol – Fertigarzneimittel im Vergleich. Pharm. Ztg. 147 (2002) 20.
  5. Potthast, H., Winter, S., Möller, H., Biopharmazeutische Bewertung von Ibuprofen Präparaten. Pharm. Ztg. 147 (2002) 2086 – 2090.
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  7. FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000, CDER/FDA.
  8. Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.
  9. Möller, H., Potthast, H., Biopharmazeutische Charakterisierung von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln. Pharm. Ztg. 144 (1999) 1640.
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  16. Accelerating Drug Development: Biorelevant Dissolution and Impact of New BABE Guidances. Workshop, 31. Januar/1. Februar 2002, Princeton, USA.
  17. Ph. Eur. NT 2000. 14. Lfg.2001.
  18. Steinhilber, D., Cyclooxygenasen – Angriffsorte nichtsteroidaler Antirheumatika. Pharm. uns. Zeit 31 (2002)140 – 144.
  19. Blume, H., et al., Bioverfügbarkeit von acetylsalicylsäurehaltigen Analgetika. PZ 138 (1993) 1825 – 1866.
  20. Siewert, M., Blume, H., Zur Qualitätsbewertung von acetylsalicylsäurehaltigen Fertigarzneimitteln. PZ Wiss. 133 (1988) 21 – 28.
  21. Ammar, H. O., et al., Discrepancy among dissolution rates of commercial tablets as a function of the dissolution method. Pharmazie 52 (1997) 145 – 149.

 

Für die Verfasser:
Dr. Volker Glaab
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn

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