Fondaparinux zur Thromboseprophylaxe |
 | 19.01.2004 00:00 Uhr |
*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke
Mit dem Pentasaccharid Fondaparinux (Arixtra®) steht ein Heparinanalogon mit selektiver Faktor-Xa-Hemmung zur Verfügung. Fondaparinux war bislang zur perioperativen Thromboseprophylaxe über neun Tage bei größeren orthopädischen Eingriffen zugelassen. Da diese jedoch teilweise eine längere Prophylaxe erfordern, ist die Substanz neuerdings über weitere 24 Tage zugelassen.
Neben Thrombozytenaggregationshemmern (ASS, Clopidogrel), Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (Abciximab) und Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon) sind die nur parenteral applizierbaren Heparine sowie deren Derivate wichtige Arzneimittel zur Thromboembolieprophylaxe.
Heparin ist ein physiologisch vorkommendes, in den Mastzellen gebildetes schwefelhaltiges Mucopolysaccharid, das indirekt durch Aktivierung von Antithrombin III wirksam ist. Der Heparin-Antithrombin-III-Komplex hemmt Thrombin und den Faktor Xa. Bei Antithrombin-III-Mangel ist daher die antithrombotische Wirkung von Heparin vermindert. Als spezifisches Antidot steht Protamin zur Verfügung. Durch die prophylaktische Gabe von Heparin bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko beträgt die Risikoreduktion für tiefe Venenthrombosen 75 Prozent und für Lungenembolien 50 Prozent.
Von klinisch großer Bedeutung ist die Unterscheidung in unfraktionierte (UFH) und niedermolekulare (LMWH = Low molecular weight heparins) Heparine. UFH und LMWH unterscheiden sich nicht nur in ihrem mittleren Molekulargewicht, sondern auch in ihrer pharmakologischen Wirkung. Während UFHs vorwiegend in der Endphase der Gerinnung Thrombin inhibiert, greifen LMWHs in einer früheren Phase der Kaskade ein: Sie inhibieren vorwiegend den Faktor Xa. Wichtig sind auch Unterschiede in der Halbwertszeit (HWZ). Während bei UFH nach subkutaner Gabe die HWZ bei etwa zwei Stunden liegt, wird diese bei LMWHs mit vier bis fünf Stunden angegeben. LMWHs binden in geringerem Ausmaß als Standardheparin an Plasmaproteine, Thrombozyten und das Endothel. Die Wirkung der LMWHs ist somit selektiver. Zudem bietet ihre ein- bis zweimal tägliche subkutane Anwendung, im Gegensatz zur Bolus- oder Dauerinfusion von Standardheparinen, Vorteile. Des Weiteren sind die Anforderungen zur Therapieüberwachung für die LMWHs deutlich geringer. Eine Dosisanpassung für die LMWHs ist allenfalls in Bezug auf die Risikoabwägung und in Abstimmung auf das Körpergewicht erforderlich.
Die Heparinabkömmlinge Epirudin, Desirudin oder Danaparoid sind wesentlich teurer und stehen vor allem bei Heparinunverträglichkeiten, insbesondere bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie vom allergischen Typ (HIT-II) als Alternativen zur Verfügung.
Fondaparinux besitzt eine im Gegensatz zu den LMWHs noch spezifischere Wirkung, da es ausschließlich Faktor Xa hemmt. Ob die Substanz eine ebenso herausragende Neuerung in der Therapie darstellen wird, wie einst die Einführung der LMWHs, muss sich noch herausstellen (1).
Chemische Klassifikation
Das Pentasaccharid Fondaparinux-Natrium ist ein synthetisch hergestelltes Antithrombotikum, das wie Heparin den Faktor Xa hemmt. Auf der Suche nach dem kleinsten Molekül, das noch eine Antithrombin-III-vermittelte Faktor-Xa-Hemmung auslöste, stieß man im Heparinmolekül auf ein Pentasaccharid, das inzwischen als Antithrombin-III-Bindungsstelle des Heparins bezeichnet wird. Fondaparinux-Natrium entspricht somit einer Sequenz des Heparins und stellt im Gegensatz zu diesem eine definierte chemische Substanz dar. Seine relative Molekülmasse beträgt 1728 (2).
Indikationen und Anwendungen
Arixtra® ist zugelassen zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Patienten, die sich größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterziehen müssen, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen.
Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion bei postoperativem Beginn. Die Anfangsdosis sollte sechs Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis das Risiko venöser Thromboembolien verringert ist, normalerweise bis zur vollständigen Mobilisation des Patienten, mindestens aber für fünf bis neun Tage nach der Operation. Klinische Erfahrungen zeigen, dass bei Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, das Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien über den Tag neun hinaus besteht. Bei diesen Patienten soll eine verlängerte Prophylaxe mit Fondaparinux über weitere 24 Tage angestrebt werden (3).
Arzneimittelprofil Fondaparinux ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Arixtra der Firma Sanofi Synthelabo GmbH. Arixtra steht als Injektionslösung mit 2,5 mg Fondaparinux-Natrium pro 0,5 ml als Fertigspritze zur Verfügung. Als Hilfsstoffe werden Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure und Natriumhydroxid verwendet (3).
Wirkungen und Wirkmechanismus
Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin-III (AT-III)-vermittelten selektiven und reversiblen Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an AT III verstärkt Fondaparinux nahezu 300fach die AT-III-vermittelte Hemmung von Faktor Xa. Die Inhibierung bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum.
Das Pentasaccharid inaktiviert Thrombin (aktivierter Faktor-II) nicht direkt und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten. Bei einer Dosierung von 2,5 mg subkutan hat die Substanz weder Einfluss auf Routinegerinnungstests, wie die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT), die International Normalized Ratio (INR), Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Fondaparinux weist keine Kreuzreaktion mit Serum von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie auf (3). Trotzdem gilt Fondaparinux nicht als Alternativantikoagulanz bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie vom Typ-II (HIT-II). Ferner kann die Wirkung von Fondaparinux im Gegensatz zu Heparinen nicht durch das Antidot Protamin antagonisiert werden (8).
Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Fondaparinux 2,5 mg wurde bei 3595 Patienten untersucht, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterziehen mussten. Die vom Prüfarzt berichteten Nebenwirkungen sind in der Tabelle nach Häufigkeitsgruppen und Organzugehörigkeit aufgeführt. Seit Markteinführung beziehungsweise in anderen Studien wurde in seltenen Fällen von intrakranialen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen berichtet (3).
Tabelle: Nebenwirkungen von Fondaparinux
OrgansystemNebenwirkungHäufigkeit* Erythrozyten Anämie 4 Thrombozyten und Gerinnung Blutungen (Blutungen an der Operationsstelle, gastrointestinal, Hämaturie, pulmonal, Hämatome), Thrombozytopenie, Purpura 4 Thrombozytämie 3 Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen Nervensystem 3 Kardiovaskuläres System Blutdruckabfall 3 Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gastritis, Verstopfung, Diarrhö 3 Leber- und Gallenwege veränderte Leberfunktionstest 4 Haut erythematöser Hautausschlag, Rush, Pruritus, Hautreaktion an der Injektionsstelle 3 Allgemeines Ödeme 4 Fieber, periphere Ödeme, Wundsekretion 3 allergische Reaktionen 2* 1: sehr selten und Einzelfälle (< 0,01 Prozent); 2: selten (0,01 bis < 0,1 Prozent); 3: gelegentlich (0,1 bis < 1 Prozent); 4: häufig (1 bis < 10 Prozent); 5: sehr häufig (10 Prozent und mehr)
Kontraindikationen
Fondaparinux darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels nicht angewandt werden. Aktive, klinisch relevante Blutungen, akute bakterielle Endokarditis sowie schwere Nierenfunktionsstörungen mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min stellen Gegenanzeigen dar.
Der Arzneistoff muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen wie Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (zum Beispiel Thrombozytenzahl < 50.000/µl), aktiven Magen-Darm-Geschwüren sowie mit kurz zurück liegender intrakranialer Blutung oder operativen Eingriffen am Gehirn, Rückenmark oder Auge.
Epidurale oder spinale Hämatome, die zur einer längeren oder dauerhaften Paralyse führen können, können bei gleichzeitigem Einsatz von Fondaparinux und bei spinaler oder epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse dürfte dann höher sein, wenn postoperativ epidurale Verweilkatheter oder gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel verwendet werden.
Ältere Menschen, Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg oder einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Eine Dosisanpassung bei schweren Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Es kann jedoch zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund des Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen.
Bis weitere Erfahrungen mit Fondaparinux vorliegen, ist eine Bestimmung der Thrombozytenzahl zu Beginn und am Ende der Behandlung zu empfehlen. Dies ist besonders dann wichtig, wenn eine Weiterbehandlung mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin erfolgen soll. Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT-II) vor. Daher darf Fondaparinux bei diesen Patienten nicht angewendet werden (3).
Wechselwirkungen
Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen (zum Beispiel Desirudin, Fibrinolytika, Glucoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten und andere). Orale Antikoagulanzien wie Phenprocoumon, Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure, nicht steroidale Entzündungshemmer wie Piroxicam sowie Digoxin beeinflussen die Pharmakokinetik von Fondaparinux nicht. Mit 10 mg Fondaparinux lag die Dosierung in den Interaktionsstudien höher als die in der zugelassenen Indikation empfohlene Dosierung. Darüber hinaus beeinflusst Fondaparinux weder die INR-Werte unter Warfarintherapie noch die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure- oder Piroxicam-Behandlung noch die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady state (3).
Pharmakokinetik
Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 100 Prozent. Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von 2,5 mg Fondaparinux wird bei jungen Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) zwei Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht. Bei älteren Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Injektion in einem Bereich von 2 bis 8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady-state-Plasmaspiegel nach drei bis vier Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht. Mittlere pharmakokinetische Steady-state-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind Cmax 0,39 mg/l, tmax 2,8 h und Cmin 0,14 mg/l.
Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist mit 7 bis 11 l begrenzt. In vitro bindet Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration, mit einer starken spezifischen Affinität an AT III. Die Substanz bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich des Plättchenfaktors IV. Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder dass aktive Metaboliten gebildet werden. Der Arzneistoff beeinflusst in vitro nicht das Cytochrom-450-Enzymsystem. Wechselwirkungen in vivo mit anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame Cytochrom-Metabolisierung sind demzufolge nicht zu erwarten.
Die Eliminationshalbwertszeit t½ beträgt etwa 17 Stunden bei jungen Probanden und etwa 21 Stunden bei älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren mit 64 bis 77 Prozent ausgeschieden. Die Plasma-Clearance sowie die Eliminationshalbwertszeiten sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen entsprechend verändert. Die Pharmakokinetik bei Kindern wurde nicht untersucht. Auf Grund der abnehmenden Nierenfunktion bei älteren Patienten kann die Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei diesen reduziert sein. Es bestehen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede. Die Plasma-Clearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9 Prozent Steigerung pro 10 kg Körpergewicht). Bei Leberfunktionsstörungen wurde Fondaparinux nicht untersucht (3).
Klinische Prüfung
Als Beleg der Wirksamkeit dienen insbesondere folgende Studien, die als vier einzelne Veröffentlichung unter den Namen PENTAMAKS (4), PENTHIFRA (5), EPHESUS (6) und PENTATHLON (7) bekannt sind. Primärer Endpunkt aller Studien war das Auftreten venöser Thromboembolien bis zum Tag 11 postoperativ, definiert als venographisch detektierte oder symptomatische tiefe Beinvenenthrombose oder symptomatische Lungenembolie. Klinisch relevante Blutungen und Tod waren die Zielparameter für die Risikobewertung. Die Dauer des Follow-up betrug sechs Wochen.
In der PENTAMAKS-Studie (4) wurden insgesamt 1049 Patienten, die sich einer elektiven großen Knieoperation unterziehen mussten, eingeschlossen. Sie erhielten randomisiert entweder einmal täglich 2,5 mg Fondaparinux oder zweimal täglich 30 mg Enoxaparin. Beide Therapien wurden postoperativ begonnen. 15 Patienten erhielten gar keine Studienmedikation und bei 310 Patienten konnte bis zum Tag 11 keine Effektivitätsbewertung vorgenommen werden. So konnte nur bei 724 der ursprünglich 1049 Patienten eine sinnvolle Bewertung der Wirksamkeit vorgenommen werden. Fondaparinux zeigte mit 1,2 Prozent (bei 45 von 361 Patienten) eine signifikant geringere Inzidenz von venösen Thromboembolien im Sinne des definierten Endpunktes als Enoxaparin mit 2,8 Prozent (101 von 363 Patienten). Große Blutungsereignisse waren in der Fondaparinux-Gruppe allerdings signifikant häufiger.
In der PENTHIFRA-Studie (5) wurden insgesamt 1711 Patienten mit Hüftfrakturen, die trotz bestehender Behandlungsoptionen mit einem sehr hohen thromboembolischem Risiko einhergehen, untersucht. Entweder wurden 2,5 mg Fondaparinux oder 40 mg Enoxaparin einmal täglich mit präoperativem Beginn für wenigstens fünf Tage eingesetzt. Zwei Patienten mussten sich nicht der geplanten OP unterziehen. 421 Patienten konnten nicht in Bezug auf den primären Endpunkt bis zum Tag 11 untersucht werden. So wurde letztlich bei 1250 der Patienten (73,1 Prozent) die Wirksamkeit bewertet. Die Inzidenz von venösen Thromboembolien war mit 8,3 Prozent (52 von 626 Patienten) in der Fondaparinuxgruppe gegenüber 19,1 Prozent (119 von 624 Patienten) in der Enoxaparingruppe signifikant niedriger. Zwischen den beiden Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen oder Tod.
In der EPHESUS-Studie (6) wurde die postoperativ beginnende subkutane Injektion von einmal täglich 2,5 mg Fondaparinux mit der von 40 mg Enoxaparin verglichen. Der präoperative Behandlungsbeginn von Enoxaparin spiegelt die klinische Praxis im europäischen Raum für die Enoxaparinprophylaxe wider. Insgesamt 2309 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren, die einer elektiven Hüftersatz-Operation unterzogen werden sollten, wurden eingeschlossen. Bei 1827 (79 Prozent) der ursprünglich 2309 Patienten konnte die Effektivität anhand des primären Endpunkts im Sinne einer Per-Protocol-Analyse ausgewertet werden. Es wurden nur die Patienten in die Auswertung zur Wirksamkeit einbezogen, die mindestens eine Studiendosierung erhalten hatten, sich einer geeigneten OP unterziehen mussten und in geeigneter Weise auf tiefe Beinvenenthrombosen bis zum Tag 11 gemonitort wurden. Zur Bewertung der Nebenwirkungen wurden jedoch alle Patienten einbezogen, die mindestens eine Studiendosierung erhalten hatten. Bis zum Tag 11 wurden venöse Thromboembolien bei 4,1 Prozent (37 von 908 Patienten), die Fondaparinux erhielten, und bei 9,2 Prozent (85 von 919 Patienten), die Enoxaparin erhielten, diagnostiziert. Die Differenz war signifikant. Die zwei Gruppen unterschieden sich nicht in Bezug auf klinisch relevante Blutungen oder Tod.
In der PENTALON-Studie (7) erhielten 2275 Patienten mit elektiver Hüftersatz-Operation subkutan einmal täglich 2,5 mg Fondaparinux oder zweimal täglich 30 mg Enoxaparin. Der Therapiebeginn beider Regime war postoperativ. Nur 1584 (70 Prozent) der ursprünglich 2275 Patienten wurden in Bezug auf die Wirksamkeit aus den gleichen Gründen wie in der EPHESUS-Studie ausgewertet. Venöse Thromboembolien wurden bei 48 (6 Prozent) der 787 Patienten unter Fondaparinux und bei 66 (8 Prozent) der 797 Patienten unter Enoxaparin beobachtet. Die beiden Gruppen unterschieden sich im Hinblick auf klinisch relevante Blutungen und die Sterblichkeit nicht.
Wertende Zusammenfassung Fondaparinux ist die minimalisierte pharmakophore Struktursequenz des Heparins. Die synthetisch hergestellte Substanz hemmt spezifisch den Faktor Xa der Blutgerinnungskaskade. Fondaparinux wirkt direkt antithrombotisch.
Während die (niedermolekularen) Heparine in breiten Indikationsgebieten erfolgreich eingesetzt werden, ist Fondaparinux derzeit nur zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten zugelassen. Fondaparinux zeigt in diesen orthopädischen Indikationen eine signifikant bessere Wirksamkeit als niedermolekulare Heparine. Das Blutungsrisiko, insbesondere von schweren Blutungen, war in Studien häufig zumindest tendenziell erhöht. Ob letztlich ein relevant erhöhtes Blutungsrisiko gegenüber den Heparinen besteht, lässt sich derzeit noch nicht abschließend beurteilen. Fondaparinux ist keine Reservesubstanz bei Heparin-induzierten Thrombozytopenie vom allergischen Typ (HIT-II).
Beim Vergleich einer Tagesdosis von 2,5 mg Fondaparinux (Arixtra) mit 40 mg Enoxaparin (Clexane®) belaufen sich die Tagestherapiekosten auf 16,55 Euro für den selektiven Faktor-X-Hemmer im Vergleich zu beispielsweise 10,71 Euro für das niedermolekulare Heparin Enoxaparin (Clexane) (9). Die vergleichsweise höheren Kosten können vor allem bei Hochrisikopatienten im orthopädischen Bereich gerechtfertigt sein. Für andere zurzeit noch nicht zugelassene Indikationsgebieten wie die Therapie tiefer Beinvenenthrombosen oder des akuten Koronarsyndroms, Anwendungen bei koronarer Angioplastie und im Rahmen einer Lysetherapie bei Myokardinfarkt ist derzeit keine valide Bewertung unter Nutzen(wahrscheinlichkeits)-Risiko- und pharmakoökonomischen Gesichtspunkten möglich.
Die lange Halbwertszeit von Fondaparinux erfordert eine Applikation nur einmal täglich subkutan. Als weiterer praktischer Vorteil für Fondaparinux kann der postoperative Behandlungsbeginn angesehen werden.
Literatur
Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
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