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Aprepitant, Emtricitabin und Teriparatid

29.12.2003
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Neu auf dem Markt

Aprepitant, Emtricitabin und Teriparatid

von Hartmut Morck, Eschborn

Ende vergangenen Jahres sind noch drei neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen: ein Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist gegen Zytostatika-induziertes Erbrechen, ein weiterer nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer zur Behandlung einer HIV-1-Infektion sowie ein biotechnologisch hergestelltes Fragment des humanen Parathormons zur Osteoporosetherapie.

Aprepitant

Das neue Antiemetikum Aprepitant ist in Kombination mit Corticosteroiden und 5-HT3-Antagonisten zur Prävention von Zytostatika-induziertem Erbrechen und Übelkeit zugelassen, wenn hoch emetogene, auf Cisplatin basierende Chemotherapie-Schemata eingesetzt werden. Um eine individuelle Therapie des akuten und verzögerten Erbrechens zu ermöglichen, werden verschiedene Dosierungen angeboten, darunter auch eine Kombipackung mit einer Kapsel mit 125 mg und zwei Kapseln mit je 80 mg Aprepitant (Emend® Hartkapseln mit 80 oder 125 mg; MSD).

Der exakte Mechanismus des Zytostatika-induzierten Erbrechens ist noch nicht geklärt. Es ist bekannt, dass viele Neurotransmitter das Brechzentrum beeinflussen können, unter anderem Dopamin, Serotonin, Histamin, Acetylcholin und Neurokinin 1 (Substanz P). Letzteres scheint offensichtlich beim verzögerten Erbrechen eine wichtige Rolle zu spielen: Exogen zugeführtes Neurokinin 1 kann Übelkeit und Erbrechen induzieren. Mit entsprechenden Antagonisten konnten sogar emetogene Reize moduliert werden, die auf Serotonin-Antagonisten und Dopaminrezeptor-Inhibitoren nicht ansprachen.

Aprepitant ist ein hochselektiver Neurokinin-1-Rezeptorantagonist mit keiner bis geringer Affinität zu 5-HT3-, Dopamin- und Corticoid-Rezeptoren. Die Substanz passiert die Blut-Hirn-Schranke und verstärkt durch Blockade der NK-1-Rezeptoren im Gehirn die antiemetische Wirkung von 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Dexamethason.

Die Bioverfügbarkeit von Aprepitant nach peroraler Applikation beträgt 60 bis 65 Prozent. Die maximale Plasmakonzentration tritt im Mittel nach vier Stunden auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die AUC um bis zu 40 Prozent erhöhen, was allerdings klinisch keine Relevanz hat. Metabolisiert wird Aprepitant bevorzugt über CYP 3A4, aber auch über CYP 1A2 und 2C19. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 9 bis 13 Stunden. Ausgeschieden werden die Metaboliten über die Nieren und Fäces.

Aprepitant ist nicht für eine Dauertherapie geeignet und als Monotherapie bei hoch emetogenen Chemotherapien nicht ausreichend wirksam. Daher wird es immer mit einem Glucocorticoid und 5-HT3-Antagonisten („Setrone“) kombiniert. Der neue Wirkstoff (125 mg) wird am ersten Tag eine Stunde vor der Chemotherapie, an den beiden folgenden Tagen jeweils morgens (80 mg) eingenommen. Der Patient kann die Kapsel unabhängig von einer Nahrungsaufnahme schlucken. Als häufigste Nebenwirkungen wurden Schluckauf (4,6 Prozent), Müdigkeit und Abgeschlagenheit (2,9 Prozent), Obstipation (2,2 Prozent), Kopfschmerzen (2,2 Prozent) und Appetitlosigkeit (2 Prozent) beobachtet.

Bezüglich der Wirksamkeit erhöhte Aprepitant die Ansprechrate auf die antiemetische Standardtherapie (Dexamethason plus Ondansetron) um etwa 20 Prozent. Bei 73 Prozent aller Patienten wurde ein Erbrechen vollständig vermieden. Unter der herkömmlichen Therapie war das nur bei 52 Prozent der Fall. In den Studien wirkte Aprepitant in der Kombitherapie sowohl auf das akute als auch auf das verzögerte Erbrechen. Die antiemetische Wirkung blieb auch nach mehreren Chemotherapie-Zyklen erhalten.

Emtricitabin

Zum Welt-Aids-Tag am 1. Dezember 2003 führte Gilead Sciences einen neuen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer ein, der eigens für die einmal tägliche Einnahme konzipiert wurde.

Emtricitabin (Emtriva®) wirkt spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sowie gegen Hepatitis-B-Virus (HBV) und ist zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Kindern ab vier Monaten in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zugelassen. Das Cytidin-Analogon steht als Kapsel mit 200 mg und voraussichtlich ab Mitte 2004 auch als Lösung mit 10 mg/ml zur Verfügung.

Neben Emtricitabin gibt es sieben weitere Substanzen, die den gleichen Wirkungsmechanismus haben (Zidovudin, Abacavir, Didanosin, Stavudin, Zalcitabin, Lamivudin und das Nukleotid-Analogon Tenofovir). Die Substanz wird in der Zelle zur aktiven Form des Triphosphats phosphoryliert. Diese hemmt kompetitiv die Reverse Transkriptase und wird durch die DNA-Polymerase als falsches Substrat in die virale DNA eingebaut. Dadurch können keine weiteren Nukleotide gebunden werden. Es kommt zum Kettenabbruch der DNA und die Virusreplikation ist unterbrochen.

Emtricitabin wird nach peroraler Anwendung rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden eine bis zwei Stunden nach der Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs aus Emtriva® 200 mg Hartkapseln wird auf 93 Prozent und aus Emtriva™ 10 mg/ml Lösung auf 75 Prozent geschätzt. Die Substanz wird nur in geringem Umfang metabolisiert: Die Biotransformation umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren sowie die Konjugation mit Glucuronsäure. Ein Vorteil dieser Substanz ist die relativ lange intrazelluläre Halbwertszeit von 39 Stunden, was eine einmal tägliche Gabe ermöglicht.

Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen zweier Phase-III-Studien über 48 Wochen. Im Rahmen einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie wurde Emtricitabin bei 571 nicht vorbehandelten Patienten mit Stavudin verglichen. Die Patienten wurden täglich mit einmal Emtricitabin oder zweimal Stavudin behandelt, jeweils in Kombination mit Didanosin und Efavirenz. Die Studie wurde auf Grund signifikanter Überlegenheit des Emtricitabin-Arms hinsichtlich Senkung der Viruslast und Anstieg der CD4-Zellzahl frühzeitig entblindet. Allen Patienten des Kontrollarmes wurde eine Aufnahme in den Emtricitabin-Arm angeboten.

In einer zweiten Phase-III-Studie mit 440 HIV-infizierten Patienten wurde die Wirksamkeit von Emtricitabin mit Lamivudin verglichen. In diese Studie wurden Patienten mit einer Lamivudin-haltigen hoch aktiven antiretroviralen Therapie (HAART) aufgenommen, deren Viruslast seit mindestens zwölf Wochen unter der Nachweisgrenze von 400 Kopien/ml lag. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert, bei zwei Drittel der Patienten wurde die Gabe von zweimal täglich Lamivudin durch einmal täglich Emtricitabin ersetzt. Die 48-Wochen-Daten zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit der beiden Substanzen. Die Virussuppression blieb bei einer Umstellung von Lamivudin auf Emtricitabin erhalten.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und erhöhte Kreatinkinasewerte.

Wie bei den anderen Reverse Transkriptase-Hemmern beobachtet man auch bei Emtricitabin eine Resistenzentwicklung. Sie beruht auf einer Punktmutation, bei der an Stelle 184 Methionin durch Valin ersetzt wird. Es besteht eine Kreuzresistenz mit Lamivudin, aber keine mit Didanosin, Zidovudin und Nevirapin.

Zurzeit wird in Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B untersucht. Gilead Sciences erforscht des Weiteren die Pharmakokinetik und Stabilität einer fixen Kombination von Emtricitabin und Tenofovir Disoproxilfumarat, dem aktiven Wirkstoff von Viread®. Diese Kombination wird voraussichtlich als eine Tablette zur einmal täglichen Gabe im Jahr 2006 auf den europäischen Markt kommen.

Teriparatid

Mit Teriparatid (Forsteo®, Lilly) steht seit Dezember 2003 eine Osteoporose-Therapie zur Verfügung, die zu einer Vermehrung von Knochensubstanz führt und verloren gegangene Mikrostrukturen wiederherstellen kann. Teriparatid wirkt somit im Gegensatz zu den heute gebräuchlichen Bisphosphonaten, die antiresorptiv wirken, osteoanabol.

Teriparatid (rhPTH 1-34) ist die verkürzte, rekombinate Form des humanen Parathormons, das physiologisch aus der Nebenschilddrüse freigesetzt wird und 84 Aminosäuren umfasst. Offensichtlich ist die Sequenz 1 bis 34 das Pharmakophor des körpereigenen Hormons.

Zusammen mit Calcitonin und Vitamin D reguliert das Parathormon den Calciumspiegel des Körpers: Nimmt die Calciumkonzentration im Blut zu, wird die Sekretion des Parathormons gesteigert. Ziel ist es, den Serumcalciumspiegel selbst bei calciumarmer Ernährung aufrecht zu erhalten. Dabei steigert Parathormon in der Niere die Calciumrückresorption aus dem Primärharn. Außerdem fördert es die Bildung von Calcitriol, der aktiven Form des Vitamin D, das die Calciumaufnahme aus dem Darm bewirkt. Des Weiteren kommt es im Knochen über die Aktivierung der Osteoklasten zu einer erhöhten Knochenresorption und damit zu einer gesteigerten Calciumfreisetzung. Neben dieser katabolen Funktion hat Parathormon und dementsprechend Teriparatid auch eine osteoanabole Wirkung. Es stimuliert die Proliferation und Differenzierung der Osteoblasten. Erreicht wird dies über eine intermittierende Applikation geringer Dosen.

Als Peptid muss Teriparatid parenteral appliziert werden. Der Patient injiziert einmal täglich 20 μg subcutan in den Oberschenkel oder den Bauch. Es kommt zu einer Vermehrung der Knochensubstanz und einer Wiederherstellung der Mikrostrukturen, wobei das Verhältnis von Kollagen zu Mineral in den neu gebildeten Knochen normal ist.

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit 1637 Frauen mit einer postmenopausalen, fortgeschrittenen Osteoporose nahm das Trabekelvolumen unter Teriparatid-Behandlung gegenüber Placebo um 60 Prozent zu und die Häufigkeit mittelschwerer und schwerer Wirbelkörperfrakturen um 90 Prozent ab.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopf- und Gliederschmerzen, Übelkeit und Schwindel. Teriparatid darf nicht angewandt werden bei Hypercalcämie oder schwerer Niereninsuffizienz. Des Weiteren sind metabolische Knochenkrankheiten, zum Beispiel Morbus Paget oder Hyperparathyreoidismus, absolute Kontraindikationen. Auf Grund der bisher vorliegenden Erkenntnisse sollte die Therapiedauer 18 Monate nicht überschreiten.

In einem zweijährigen Tierversuch an Ratten wurden in dosisabhängiger Häufigkeit Osteosarkome und andere Knochentumoren beobachtet. In einer zweiten Studie ließ sich bei Jungtieren keine Schwellendosis bestimmen. Dagegen entwickelten ausgewachsene Ratten nur unter der 20-fachen, nicht aber unter der dreifachen therapeutischen Konzentration Tumoren. Eine abschließende Risikobewertung bei Menschen ist zurzeit noch nicht möglich. In klinischen Studien über 17 bis 18 Monate wurden allerdings bisher keine Osteosarkome beobachtet.

Pro Verordnung wird ein Forsteo®-Injektor à 3 ml ausgegeben. Dies entspricht 28 Tagesdosen. Der Hersteller bietet Apothekern einen Informationsservice rund um das neue Produkt an: Werktags zwischen 8 und 18 Uhr steht die Medizinische Information von Lilly unter (0 61 72) 73 29 74 zur Verfügung. Dort steht auch eine Informationsbroschüre für Apotheker bereit, die unter anderem Fragen zur Applikationstechnik und Lagerung des Injektors beantwortet. Top

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