Pharmazie ANTIBIOTIKA

Kraftvoll gegen grampositive Keime

Clevere Keime: Sie entwickeln Resistenzen gegen Antibiotika, die in der Therapie, aber auch in der Tierzucht eingesetzt werden. Besonders gute "Chancen", sich mit einem multiresistenten Keim zu infizieren, haben Patienten im Krankenhaus, vor allem auf der Intensivstation. Waren früher vor allem gramnegative Pathogene die Übeltäter, so rücken heute grampositive Erreger auf. Doch neue Antibiotika sind in Sicht.

Die Infektiologen sprechen in Abkürzungen von ihren Widersachern: MRSA, VISA und VREF heißen einige der widerstandsfähigen Keime. Auch in Europa wächst das Problem des Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), berichtete Professor Dr. Elke Halle vom Institut für Mikrobiologie und Hygiene der Humboldt-Universität Berlin beim Deutschen Kongress für Infektions- und Tropenmedizin in München. Diese Stämme sind in der Regel geschützt gegen alle Betalactam-Antibiotika, Aminoglykoside und oft auch gegen Chinolone.

Vancomycin-intermediär resistente Staphylokokken (VISA) sind in Deutschland "noch kein Riesenproblem", aber man müsse sie epidemiologisch verfolgen, sagte die Ärztin. Auch Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium (VREF) tritt häufiger auf - möglicherweise eine Folge des um das 20-fach gestiegenen Vancomycin-Verbrauchs in den letzten zwanzig Jahren.

Streptogramine als neue Keule

Mittel der Wahl gegen MRSA bleiben Glykopeptid-Antibiotika wie Vancomycin und Teicoplanin. Bei schweren Infektionen und empfindlichen Keimen empfiehlt Professor Dr. Pramod M. Shah vom Klinikum der Frankfurter Johann-Wolfgang-Goethe-Universität die Kombination mit Rifampicin und Fusidinsäure. Alternativen bietet die Kombination Quinupristin/Dalfopristin, die als Synercid® bald auf den deutschen Markt kommen soll.

Das parenteral applizierbare Antibiotikum wurde September 1999 in den USA und Großbritannien eingeführt und befindet sich in Europa im gegenseitigen Anerkennungsverfahren. Der Hersteller Rhone-Poulenc-Rohrer (RPR, bald Aventis) erwartet die deutsche Zulassung im ersten Quartal 2000.

Die beiden Substanzen gehören zur Gruppe der Streptogramine. Diese cyclischen Peptide werden von Streptomyces-Arten produziert. Aus dem natürlichen Pristinamycin werden die beiden wasserlöslichen Derivate semisynthetisch hergestellt. Die Komponenten, die im Handelspräparat im Verhältnis 30 zu 70 vorliegen, wirken synergistisch und bakterizid, erklärte Dr. Michael Kresken von RPR. Zielorganell der beiden ist das bakterielle Ribosom. Dalfopristin blockiert einen frühen Schritt der Proteinsynthese, die Elongation. Quinupristin inhibiert einen späteren Schritt, die korrekte Bildung der Peptidbindung, was zu unvollständigen Peptidketten führt. Die Kombination ist bis zu 16-fach stärker antimikrobiell als jede Einzelkomponente.

Alternative zu Glykopeptiden

Das Wirkspektrum umfasst grampositive Kokken einschließlich MRSA und VISA, Enterococcus faecium einschließlich Vancomycin-resistenter Stämme sowie Streptococcus pneumoniae. Andere Enterokokken (E. faecalis) sind von Natur aus resistent, ebenso wie Enterobakterien und Pseudomonaden.

Seit 1993 steht das Medikament Synercid® in Verbindung eines Notfallprogramms (offene Studien) weltweit zur Verfügung. Patienten mit Infektionen durch multiresistente grampositive Keime, für die keine therapeutische Alternative bestand, bekamen dreimal täglich 7,5 mg/kg Körpergewicht. Kresken stellte deutsche Daten aus dem Programm vor. Von 107 in die Datenbank aufgenommenen Patienten waren 67 klinisch auswertbar. Der Erfolg lag in der Gruppe der MRSA-infizierten Patienten bei 90 Prozent, unter VREF-Patienten bei 71 Prozent. Andere Studien, die beim Infektiologenkongress vorgestellt wurden, bestätigen die klinische und bakteriologische Erfolgsrate für VREF von etwa 70 Prozent; für MRSA wurden Werte von 82 und 74 Prozent genannt.

In Studien war die Kombination der beiden Streptogramine bei schweren Infektionen mit grampositiven Keimen ähnlich oder gleich wirksam wie andere Antibiotika. Häufigste Nebenwirkungen waren Arthralgien und Myalgien, Erbrechen und Hautreaktionen. Vorsicht: Synercid® hemmt das Cytochrom-Isoenzym P450-3A4 und damit den Metabolismus von Ciclosporin, Tacrolimus, Proteasehemmern und Calcium-Antagonisten.

Quinupristin/Dalfopristin ist also ein Reserve-Antibiotikum gegen grampositive Keime, wenn Glykopeptid-Antibiotika nicht angezeigt sind, zum Beispiel bei Resistenz des Erregers in vitro, Allergie oder Intoleranz des Patienten oder wenn andere Antibiotika klinisch versagen.

Neuer Wirkmechanismus bei Linezolid

Ebenfalls gegen grampositive Keime richtet sich ein neues Antibiotikum aus der Klasse der Oxazolidinone. Linezolid (U-100766; vorgesehener Handelsname Zyvox®, Pharmacia & Upjohn) wirkt in vitro bakteriostatisch auf Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken und erfasst auch Problemkeime wie MRSA, VREF oder Penicillin-resistente Pneumokokken. Spezies-spezifisch soll es bakterizid wirken, zum Beispiel auf Streptococcus pneumoniae oder pyogenes.

Der Wirkstoff hemmt die Proteinbiosynthese auf einer sehr frühen Stufe. Er bindet an die 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und verhindert die Bildung eines funktionsfähigen Initiationskomplexes, der die bakterielle Proteinsynthese einleitet. Bisher sind weder Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotika noch Hinweise auf eine rasche Resistenzentwicklung bekannt. Seine Wirksamkeit entspricht in etwa der etablierter Antibiotika (siehe Kasten). Das Pharma-Unternehmen strebt Indikationen wie komplizierte und unkomplizierte Haut- und Weichteilinfektionen, ambulant und stationär erworbene Pneumonien an.

Linezolid ist nach peroraler Gabe fast vollständig bioverfügbar, kann aber auch intravenös verabreicht werden. Die Resorption wird durch Nahrung kaum beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt fünf bis sieben Stunden. In den meisten Studien wurden Dosen von 400 mg und 600 mg zweimal täglich gegeben.

Ketolide gegen Pneumokokken

Ketolide könnten die Antibiotika-Palette bei tiefen Atemwegsinfektionen erweitern. Diese Stoffe sind semisynthetische Derivate von Erythromycin A. Derzeit werden zwei Substanzen erforscht: Telithromycin (HMR 3647) und AB 773. Namensgebend für die Stoffgruppe ist die Ketogruppe anstelle des Zuckers Cladinose im Erythronolid-Ring, die die Verbindung säurestabil macht. Ketolide hemmen die bakterielle Proteinsynthese durch zweifachen Angriff an der 23S-Untereinheit der ribosomalen RNA.

HMR 3647, das beim Deutschen Kongress für Infektions- und Tropenmedizin erstmals vorgestellt wurde, erfasst die typischen Erreger von Atemwegsinfektionen einschließlich Betalactam- und Erythromycin-resistentem Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis. Nach oraler Gabe wird es rasch resorbiert (tmax: ein bis zwei Stunden) und biphasisch eliminiert (Halbwertszeit zwei sowie zehn bis dreizehn Stunden). Nahrung beeinflusst die Resorption nicht.

Erste klinische Daten aus Phase-III-Studien präsentierte Professor Dr. Wolfgang Petermann, Paderborn. HMR-3647 (einmal täglich 800 mg) war bei 300 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie ebenso effektiv wie Amoxicillin (dreimal täglich 1 g). Über 90 Prozent der Patienten wurden klinisch geheilt. Diese Ergebnisse bestätigt eine offene Studie mit 197 Pneumonie-Patienten, die sieben bis zehn Tage das neue Antibiotikum erhielten. Bei Entzündung der Rachenschleimhaut und der Mandeln war die fünftägige Therapie mit dem Ketolid vergleichbar mit der zehntägigen Clarithromycin-Gabe (zweimal täglich 250 mg). Die Heilungsraten lagen bei etwa 80 Prozent. Die Ergebnisse bezeichnete Petermann als "höchst vorläufig". Hoechst Marion Roussel plant die Markteinführung ist im übernächsten Jahr.

Bei Zystitis drei Tage therapieren

Die Sofortheilung ist nur eine Seite der Medaille: Nach der Einmalgabe erleiden 44 Prozent aller Patienten innerhalb eines halben Jahres ein Rezidiv, nach dreitägiger Therapie nur 27 Prozent. Das ist nicht nur lästig. Rezidivpatientinnen haben ein um 37 Prozent höheres Risiko an Nierenbeckenentzündung zu erkranken. Also doch besser drei Tage Therapie durchhalten.

Fornara, P., Zystitis - dreitägige Antibiose ist heute Therapie der Wahl. Forschung und Praxis. Ärzte Ztg. Nr. 290, Dezember 1999

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