Von der Idee zum Wirkstoff

Fast 60 Jahre von der ersten Idee bis zur Zulassung des Wirkstoffs – der Multi-Target-Enzymblocker Pemetrexed machte eine interessante Entwicklung durch.

Bereits im Jahr 1946 entdeckte Professor Dr. Edward C. Taylor von der Universität Princeton, USA, sein Interesse für die Chemie heterozyklischer Verbindungen, Pteridinen und Folsäure. Früh stand das therapeutische Potenzial von Folsäure-Inhibitoren im Fokus seiner Forschungsarbeit. Folsäure ist ein essenzielles Molekül bei der Synthese der DNA-Bausteine. Schon in den 40er-Jahren des letzten Jahrhunderts hatten Experten die tumorhemmende Wirkung von Medikamenten entdeckt, die in den Folsäure-Stoffwechsel eingreifen. Die Einführung des Antifolats Methotrexat führte zu Remissionen kindlicher Leukämie. Bei alleiniger Gabe kam es jedoch zu schweren, teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen.

Er machte es sich zur Aufgabe, Verbindungen zu finden, die ausschließlich die Folsäure-Stoffwechselvorgänge in Krebszellen hemmen, gesunde Zellen aber nicht beeinträchtigen. 1985, nachdem das Forscherteam um Taylor Hunderte unterschiedlicher Verbindungen chemisch untersucht hatten, synthetisierten sie erfolgreich ein Molekül namens 5,10-Dideaza-5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure (DDATHF). „Zu diesem Zeitpunkt war uns klar, dass wir ohne Verstärkung nicht weiterkommen“, erinnerte sich Taylor. Von da an startete die Zusammenarbeit mit dem Pharmakonzern Eli Lilly & Co. aus Indianapolis. Die Forscher der Universität leisteten konsequente chemische Grundlagenforschung, während die Mitarbeiter der Forschungsabteilung der Firma die Stoffe auf antitumorale Wirkungen testeten.

Als Lomotrexol ging der Wirkstoff in erste klinische Prüfungen, wurde letztendlich jedoch als zu toxisch beurteilt. Auf der Suche nach einem Wirkstoff mit geringerer Toxizität und einer weniger problematischen Synthese begann das Forscherteam um Taylor, das kritische Stereozentrum des Moleküls systematisch auszutauschen. Die Geburtsstunde von Pemetrexed kam im Jahr 1994.

In einer der ersten klinischen Studien von Pemetrexed zeigten sich in Kombination mit Cisplatin erste viel versprechende Ergebnisse. Doch in der angeschlossenen Phase-III-Studie berichteten die teilnehmenden Ärzte schon früh von signifikant auftretenden hämatologischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen, die als besonders heftig und potenziell lebensbedrohlich beschrieben wurden. Auf der Suche nach einer Lösung fahndete der Statistiker und Mathematiker Dr. Clet Niyikiza, Lilly, in den Daten nach Ähnlichkeiten unter den betroffenen Patienten. Er kam zu dem Schluss, dass die Patienten, die heftige Nebenwirkungen nach der Pemetrexed-Gabe zeigten, gleichzeitig erhöhte Blutwerte an Homocystein und Methylmalonsäure aufwiesen. Diese Werte sind Marker für einen Folsäure-, oder Vitamin-B12-Mangel. Pemetrexed wirkt bei einem Mangel dieser Vitamine auf kanzeröse, jedoch auch auf gesunde Zellen. Bei einer Supplementierung mit entsprechenden Folsäure- und Vitamin-B12-Präparaten nahm die Toxizität des Wirkstoffes bei gleicher Wirksamkeit ab.

In Zukunft soll sich Pemetrexed auch bei der Behandlung anderer Krebsarten bewähren. In laufenden klinischen Studien wird der Wirkstoff unter anderem beim Pankreas-, Colon- und Mammakarzinom getestet.

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