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Der Fliegenpilz stand Modell

03.11.2003
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GABA-Agonisten

Der Fliegenpilz stand Modell

von Hannelore Gießen, Würzburg

„Toxische Naturstoffe sind hervorragende Ausgangssubstanzen für das Design von Arzneistoffen“, sagte Professor Povl Krogsgaard-Larsen bei der DPhG-Jahrestagung Mitte Oktober in Würzburg. Ausgehend von einer Leitstruktur aus dem Fliegenpilz synthetisierte er mehrere Substanzen, die GABA-Rezeptoren beeinflussen.

Im Mittelpunkt der Forschung von Krogsgaard-Larsen, Kopenhagen, steht das GABA-Transmittersystem. Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste zentral hemmende Neurotransmitter, der als Gegenspieler zu Glutamat dessen antreibende Wirkung begrenzt. Eine Balance der beiden Botenstoffe im Zentralnervensystem ist entscheidend. Fallen die hemmenden Funktionen aus oder herrschen vor, treten Störungen auf. So konnte für mehrere neurologisch-psychiatrische Erkrankungen wie Angststörungen, Depressionen, Epilepsie und Sucht gezeigt werden, dass das GABA-System beteiligt ist.

Die Rolle von GABA als zentraler Neurotransmitter ist gut untersucht, doch wahrscheinlich spielt GABA auch im peripheren Nervensystem eine physiologische Rolle. So wurden GABA-Rezeptoren an verschiedenen Drüsen sowie an glatten Muskelzellen gefunden.

GABA-Rezeptoren im Fokus

Rezeptoren sind Spezialisten; sie akzeptieren nur eine Art von Botenstoffen und wirken hochspezifisch, während Transmitter umgekehrt an unterschiedliche Rezeptoren binden. Vom GABA-Rezeptor sind heute drei Subtypen bekannt: GABAA- sowie GABAC-Rezeptoren sind Ionenkanäle, während GABAB zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehört.

Für die medikamentöse Therapie ist besonders der GABAA-Rezeptor interessant, ein Chlorid-Ionenkanal, der durch GABA geöffnet wird. Er setzt sich aus fünf Untereinheiten mit verschiedenen Bindungsstellen zusammen, beispielsweise für Benzodiazepine, Barbiturate und Steroide.

Um das GABA-Transmittersystem zu beeinflussen, gibt es verschiedene Möglichkeiten, erläuterte Krogsgaard-Larsen: Einerseits können Arzneistoffe die Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen, so dass GABA länger wirkt. Andererseits blockieren Substanzen den Abbauweg des Transmitters oder sie aktivieren das GABA-System als direkte Agonisten.

Benzodiazepine verstärken die hemmende Funktion GABA-erger Neurone, indem sie die Affinität von GABA zu seinen Rezeptoren erhöhen. Dabei docken sie an spezifische Benzodiazepin-Bindungsstellen am GABA-Rezeptor an und verändern mit ihrer allosterischen Bindung dessen Struktur. In der Folge öffnen sich die Chloridkanäle häufiger, Chlorid strömt vermehrt ein und führt zu einer Hyperpolarisation der Zellen, die somit weniger erregbar sind.

Fliegenpilz-Toxin als Leitsubstanz

Das Ziel, die hemmende Wirkung von GABA im Zentralnervensystem zu modulieren, führte in den vergangenen Jahrzehnten zu einer Fülle unterschiedlicher Substanzen. Dabei erregte auch Amanita muscaria, der Fliegenpilz, das Interesse der Wissenschaftler. Neben Muscarin, das als direktes Parasympathomimetikum Vergiftungen mit Schweißausbrüchen, Miosis und Bradykardie auslösen kann, enthält der Fliegenpilz noch andere Verbindungen wie Ibotensäure, die die dänische Forschergruppe als Ausgangssubstanz für ihre Synthesen nutzte: Nach Decarboxylierung entstand Muscimol, das eine ähnliche Struktur wie GABA aufweist und das GABA-System unspezifisch beeinflusst.

Der reine Agonist Muscimol eignete sich jedoch nicht als Arzneistoff. Die Rezeptoren reagierten auf die vollständige Aktivierung mit einer Abnahme der Empfindlichkeit, so dass die Wirkung von Muscimol mit der Zeit nachließ. So wurde eine Substanz gesucht, die zwar als Agonist wirkt, jedoch auch über eine partiell antagonistische Wirkung verfügt. Nach chemischen Molekülmodifikationen synthetisierten die Wissenschaftler schließlich den spezifischen partiellen GABA-Agonist THIP sowie dessen Isomer THPO, ein spezifischer GABA-Antagonist.

Von THIP (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo-[5,4-c]-pyridin-3-ol) wurde das Antiepileptikum Tiagabin abgeleitet, das selektiv die Wiederaufnahme von GABA aus dem synaptischen Spalt hemmt und damit die GABA-Wirkung verstärkt. Tiagabin spielt heute eine wichtige Rolle in der Therapie der Epilepsie.

Modulation der Schlafarchitektur

Doch auch THIP selbst wurde untersucht. Klinische Studien mit THIP begannen in den 90er-Jahren. Dabei zeigte sich, dass THIP zwar kaum antiepileptisch, jedoch gut analgetisch wirkt, wobei die Wirkstärke der von Morphin entspricht. Dabei wird die Wirkung offenbar nicht über das Opiatsystem vermittelt, da sich die Wirkung nicht durch Naloxon aufheben lässt. Wie THIP wirkt, ist noch nicht genau geklärt. Der analgetische Effekt von GABAA-Agonisten könnte jedoch einen Ansatz für eine zukünftige Schmerztherapie bieten. Da sich herausstellte, dass die Wirkung von THIP bei einer längerfristigen Anwendung nachlässt und die Substanz auch unerwünschte Effekte wie Übelkeit und Müdigkeit hervorruft, wurden klinische Studien zunächst wieder eingestellt.

1999 änderte sich das Bild jedoch wieder: Die sedativen Effekte von THIP wurden als hypnotische Wirkungen identifiziert. Dabei konnte gezeigt werden, dass der direkte Agonist THIP, anders als GABAA-Rezeptor-Modulatoren wie Benzodiazepine und Barbiturate, die normale Schlafarchitektur wiederherstellt. Die Kombination aus schlaffördernder und schmerzstillender Wirkung machte die Substanz nun als potenziellen Arzneistoff äußerst interessant.

Doch nicht nur ein direkter GABA-Agonismus ist Ziel pharmakologischer Interventionen, sondern auch ein Antagonismus: Partielle GABA-Antagonisten, die sich vom THPO ableiten, könnten einen Ansatz zur Behandlung von Alzheimer Demenz darstellen, so Krogsgaard-Larsen. Top

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