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Magensaftresistente Arzneiformen bereiten Probleme

30.09.2002
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Diclofenac

Magensaftresistente Arzneiformen bereiten Probleme

von Rolf Thesen, Eschborn

Magensaftresistente, monolithische Arzneiformen sollten möglichst nicht mit dem Essen eingenommen werden. Aber noch immer empfehlen dies einige Hersteller in ihrer Packungsbeilage.

Damit ein Arzneistoff aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert wird, muss der in gelöster Form vorliegen. Einen entscheidenden Einfluss auf die Resorption haben Wechselwirkungen mit der Nahrung. Dies spielt vor allem bei der Verabreichung fester Darreichungsformen eine Rolle, da die gleichzeitige oder nur unwesentlich zeitversetzte Nahrungsaufnahme sowohl das Zerfallsverhalten der Arzneiform als auch das Löseverhalten der Wirkstoffe beeinflussen kann.

Besonders komplexe Verhältnisse liegen bei magensaftresistenten, monolithischen Arzneiformen vor. Dieser Darreichungsform widmete Horst Wunderer in seinem Buch „Arzneimittel richtig einnehmen“ (erschienen im Govi-Verlag, Eschborn) ein eigenes Kapitel (1). Er verweist dort vor allem auf die Probleme bei der Gabe von magensaftresistenten Diclofenac-Präparaten, wenn diese nicht auf nüchternen Magen, sondern während oder nach den Mahlzeiten - wie allgemein in den Gebrauchsinformationen empfohlen - eingenommen werden. Dies steht auch im Einklang mit Aussagen von Ewe und Brune (3, 4).

Wunderer suft die magensaftresistente, monolithische Tablette als eine sehr kritische Darreichungsform ein, die zusätzliche Unsicherheit in die Therapie bringt. Während der Einfluss der Nahrung auf die Entleerungsgeschwindigkeit des Magens bei Flüssigkeiten fast einheitlich ist, ist er bei magensaftresistenten Tabletten so wenig vorhersagbar, dass eine verlässliche Resorptionsrate nicht erwartet werden kann, insbesondere bei einer Einnahme direkt vor oder nach einer Mahlzeit. Kaum Probleme bereitet dagegen die polydisperse Form, also zum Beispiel magensaftresistente kleine Pellets in einer Kapsel.

 

In der ABDA-Datenbank wurde das Problem der Magensaftresistenz bereits berücksichtigt: Alle magensaftresistenten, monolithischen Darreichungsformen Diclofenac-haltiger Fertigarzneimittel tragen den Hinweis, sie - abweichend von der Gebrauchsinformation - auf nüchternen Magen, also am besten ein bis zwei Stunden vor den Mahlzeiten einzunehmen.

 

Die Gründe sind vielfältig, warum gerade diese Darreichungsform schlecht abschneidet. So durchläuft die Magenperistaltik im Nüchternzustand einen Zyklus mit den Phasen I bis III. Der gesamte Zyklus dauert bei starken Schwankungen etwa zwei Stunden. Während die Ruhephase (Phase I) und Phase II insgesamt etwa 110 Minuten in Anspruch nehmen, hält Phase III, in der auch größere Teilchen durch kräftige Kontraktionen aus dem Magen entleert werden, nur fünf bis zehn Minuten an.

Gleichzeitig aufgenommene Nahrung verzögert die Magenpassage. Der physiologische Vorgang sorgt dafür, dass der Inhalt des Magens nur portionsweise weitergegeben wird, um so eine gute Verarbeitung im Darm zu gewährleisten. Ist die Nahrung genügend zerkleinert oder liegen in kleine Teilchen zerfallende Darreichungsformen wie beispielsweise magensaftresistente Pellets aus Gelatinekapseln vor, gibt es beim Verlassen des Magens während der Verdauungsphase keine Probleme. Anders verhält es sich dagegen mit Teilchen über 2 mm. Diese können den Pylorus erst dann passieren, wenn der Magen leer (Nüchternzustand) ist, oder wenn der restliche, grobpartikuläre Inhalt in der späteren Phase III durch kräftige Kontraktionen in den Dünndarm ausgetrieben wird.

Bei gefülltem Magen verläuft die Peristaltik weniger in den beschriebenen drei Phasen, sondern ist eher durch regelmäßige schwächere Kontraktionen gekennzeichnet, die der Mischung und Zerkleinerung dienen. Teilchen ab etwa 2 mm Größe können also den Pylorus nicht passieren, sondern werden unter dem Einfluss pyloruswärts gerichteter Kontraktionen immer wieder zurück in den Magen geschleudert. Diese Peristaltik ist dabei vor allem abhängig vom Nährstoffgehalt des Mageninhaltes, weniger vom Füllungszustand. Ist der Mageninhalt nicht nährstoffhaltig (beispielsweise Wasser oder Kochsalzlösung), entspricht die Magenmotilität dem Nüchternzustand. Anders ist es bei nährstoffhaltigen Getränken mit Kohlenhydraten (Apfelsaft, Orangensaft, Limonaden, Coca Cola) oder mit Fettsäuren oder Proteinen (Milch): Es reicht bereits, wenn Medikamenten mit derartigen Flüssigkeiten eingenommen werden. Dann oder bei Einnahme nach dem Essen kann es mehrere Stunden dauern (Verdauungsphase plus Erreichen der Phase III), bis nicht in kleine Partikel zerfallende Tabletten den Magen verlassen.

Falsche Empfehlung

Offensichtlich verhindern häufige Mahlzeiten die austreibenden Kontraktionen. So konnten Ewe eindrücklich zeigen, dass sich die mittleren Magenentleerungszeiten für magensaftresistente Kapseln oder Tabletten durch gleichzeitige Nahrung um bis zu elf Stunden verlängerten. Tagsüber verabreichte magensaftresistente Tabletten können im Magen kumulieren und erst nachts gemeinsam in den Dünndarm gelangen, wenn der Patient vorher mehrere Mahlzeiten zu sich genommen hat. Dann drohen Überdosierungen. Dies kann laut Wunderer vor allem bei dem nicht steroidalen Antirheumatikum Diclofenac Gefahren bergen. Denn der Wirkstoff wird häufig als nicht zerfallende (monolithische), magensaftresistente Arzneiform angeboten. Schließlich wird mitunter empfohlen, nicht steroidale saure Antirheumatika zum oder nach dem Essen einzunehmen, um den Magen zu schonen. Ein Fehlschluss, der sich bei dieser besonderen Arzneiform auf Grund der beschriebenen Kumulationsgefahr grundsätzlich verbietet.

Zur Lösung des Problems könnten beispielsweise polydisperse, magensaftresistente Formen beitragen. Sie werden nicht unkontrolliert weiter transportiert. Auf Grund des Patentschutzes bleiben laut Wunderer viele Hersteller (trotz besseren Wissens) bei den „einfachen“ monolithischen Darreichungsformen, obwohl diese prinzipiell inkompatibel mit der gastrointestinalen Physiologie sind und damit ein viel größeres Risiko bergen.

Neben der unvorhersehbaren und individuell sehr stark schwankenden Verzögerung der Resorption aus monolithischen, magensaftresistenten Arzneiformen weist Wunderer noch auf ein weiteres und kaum untersuchtes Problem hin: Durch den langen Aufenthalt in einem durch Nahrungsaufnahme weniger sauren Magen kann sich der pH-abhängige magensaftresistente Film der Arzneiform auflösen oder zumindest durchlässig werden. Die Magensaftresistenz ist nicht mehr gewährleistet, der Wirkstoff diffundiert ungewollt bereits in den Magen.

Nach Meinung Wunderers sind monolithische, magensaftresistente Arzneiformen heute nicht mehr zeitgemäß. Da sie trotzdem immer noch produziert werden, sollten wenigstens die Probleme vermieden werden, die durch Einnahme „nach den Mahlzeiten“ entstehen. Magensaftresistente formstabile Tabletten oder Kapseln sollten daher unbedingt eine bis zwei Stunden vor oder notfalls zwei bis drei Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden, am besten vor dem Frühstück.

Für Diclofenac gilt: magensaftresistente, monolithische Darreichungsformen nüchtern einnehmen. Ausgenommen sind Tabletten zum Auflösen (Produkte mit der Bezeichnung dispers oder Tabs), Pellet-Kapseln und retardierte Formen. Die sollte der Patient wie in den Gebrauchsinformationen allgemein empfohlen zur Magenschonung nicht auf nüchternen Magen einnehmen.

 

Literatur

  1. Wunderer, H., Arzneimittel richtig einnehmen. Govi-Verlag Eschborn, 2. Auflage 2000, S. 21 - 26.
  2. Kircher, W., Arzneiformen richtig anwenden. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 2. Auflage 2000, S. 141.
  3. Brune, K., Optimierte Diclofenac-Therapie mit Hilfe galenischer Innovationen. Sonderdruck aus dem Jahrbuch der Orthopädie 1995, Hrsg. R. Venbrocks und G. Salis-Soglio. Biermann-Verlag, Zülpich, S. 235 - 241.
  4. Ewe, K., et al., Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Magenentleerung magensaftresistenter Tabletten und Kapseln. Dtsch. Med. Wschr. 117 (1992) 287 - 290.
  5. Schreiben der Firma Novartis Pharma GmbH vom 29.11.2001 an ABDATA.

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