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Neue Hoffnung für Schlaganfallpatienten

19.08.2002
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Neue Hoffnung für Schlaganfallpatienten

von Carsten Culmsee, Marburg

Neben neuen Ansätzen zum medikamentösen Schutz von Nervenzellen arbeiten Forscher an Methoden zur Regeneration von Gehirngewebe. Der Schlaganfall und seine Folgen standen im Mittelpunkt eines internationalen Symposiums vom 21. bis 24. Juli an der Universität Marburg.

Der Kongress unter der Leitung von Professor Dr. Dr. Josef Krieglstein, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Philipps-Universität, führt im zweijährigen Rhythmus führende Wissenschaftler auf dem Gebiet der Schlaganfallforschung zusammen. Die neunte Veranstaltung stand unter der Schirmherrschaft der hessischen Ministerin für Wissenschaft und Kunst, Ruth Wagner.

Ein wesentlicher Teil der Vorträge und Posterbeiträge beschäftigte sich mit den Mechanismen des Nervenzelltods, der in Folge eines Schlaganfalls auftritt. Sterben Neuronen, führt dies zu einer massiven Schädigung des Gehirngewebes mit entsprechenden funktionellen Ausfällen. Ein Schlaganfall wird in circa 85 Prozent der Fälle durch den Verschluss einer großen Arterie und zu 15 Prozent durch Blutungen im Gehirn ausgelöst und führt über die Unterbrechung der Durchblutung im Gewebe zur Ischämie. Es kommt zu einem schwerwiegenden Mangel an Sauerstoff und Glukose und damit zu einer Unterversorgung der Neuronen - massiver Zelltod ist die Folge.

Nekrose und Apoptose

Zwei verschiedene Mechanismen wurden bislang beschrieben: Beim passive nekrotischen Zelltod löst sich die Zelle unter Freisetzung ihres Inhalts auf und ruft dadurch eine Entzündungsreaktion im Gehirngewebe hervor. Daneben beobachteten Forscher insbesondere im Randbereich des Infarkts einen aktiven Zelltod, die Apoptose. Dabei wird im Gegensatz zur Nekrose in den Neuronen ein Selbstmordprogramm gestartet, das zu einem „stillen“ Tod ohne Entzündungserscheinungen führt. Beide Arten des Nervenzelltods sind nach einer zerebralen Ischämie im Infarktgebiet vorzufinden. Neue Erkenntnisse zu den Mechanismen fasste Professor Dr. Peter Siesjö aus Lund, Schweden, in einem Plenarvortrag in der alten Aula der Universität zusammen.

Neuronen sterben nach einem Schlaganfall insbesondere durch Störungen des Calciumgleichgewichts. Steigende Konzentrationen des Kations aktivieren Signalkaskaden, die schließlich zu einer Störung der Funktion von Mitochondrien führen. Diese sind Energielieferanten und Calciumspeicher der Zelle. Nach einem Schlaganfall können die Organellen ihre Funktion nicht mehr erfüllen, so dass der Zelle die notwendige Energie zum Überleben fehlt. Zusätzlich setzen geschädigte Mitochondrien Cytochrom-C und den Apoptose-induzierenden Faktor AIF frei. Das verstärkt die angestoßene Schädigungskaskade. Aus den Erkenntnissen ergeben sich vielfältige Möglichkeiten, in den Zelltod einzugreifen und Gehirngewebe nach einem Schlaganfall zu erhalten.

Der Schlaganfall schädigt auch die Gene im Zellkern. Das leitet verschiedene Reparaturmechanismen ein. Ist die Schädigung im Zellkern zu groß, können diese Reparaturmechanismen nicht mehr greifen. Die dauerhafte Aktivierung von Reparaturenzymen wie Poly-(ADP)-ribosylierendem Protein (PARP) oder p53 führen dann zum Zelltod. In verschiedenen Beiträgen stellten Forscher Hemmstoffe der PARP-Aktivierung und Inhibitoren von p53 vor, die Nervenzellen schützen und damit Gehirngewebe nach einem Schlaganfall erhalten sollen.

Signalstoffen auf der Spur

Neben diesen neuen Ansätzen zur Unterbrechung der Apoptose-Signalkaskaden suchen zahlreiche Arbeitsgruppen nach weiteren unbekannten Eiweißstoffen und Mechanismen, die bei der Schädigung von Gehirngewebe eine Rolle spielen. Die Wissenschaftler stehen hier vor einer großen Herausforderung, da nach einem Schlaganfall unzählige Proteine in der Zelle reguliert werden. Die Veränderungen mehrerer Tausend Gene können Forscher mit Hilfe so genannter Genchips verfolgen. Die Auswertung dieser Veränderungen ermöglicht die Identifizierung wichtiger Signalstoffe, die im Infarktgeschehen eine Rolle spielen. Die Daten, die aus diesen Genchip-Analysen gewonnen werden, helfen dabei, die Regulation ganzer Gruppen von Genen gleichzeitig zu erfassen. Darüber hinaus gewinnen die Wissenschaftler Erkenntnisse darüber, in welchen Bereichen des Gehirns infolge eines Infarkts vermehrt Schädigungs- oder Reparaturmechanismen ablaufen. Außerdem hofft man mit dieser Methode völlig unbekannte Proteine, die im Schlaganfall eine Rolle spielen, identifizieren zu können.

Ein neues Protein, das möglicherweise eine Rolle beim Überleben von Neuronen spielt, hat die Arbeitsgruppe um Professor Dr. Susanne Klumpp aus Münster identifiziert. Sie berichtete über die Entdeckung einer Protein-Histidin-Phosphatase, einem Eiweiß, das Phosphatreste von anderen Proteinen abspaltet und damit die Funktion dieser Proteine beeinflusst. Bisher war eine solches Enzym im Organismus von Säugern unbekannt. Da Klumpp und Kollegen die Substanz im Gehirngewebe in sehr hoher Konzentration fand, vermuten die Forscher, dass es dort eine wichtige, Funktion erfüllt.

Nogo hemmt Plastizität

Dr. Christoph Wießner aus Basel erläuterte einen anderen wichtigen Ansatz der Schlaganfalltherapie, der auf die Reorganisation des Gehirns zur Erhaltung von Hirnfunktionen abzielt. In der Rehabilitation eines Schlaganfallpatienten spielt die Regeneration von Hirnfunktionen, die mit dem zerstörten Gewebe verloren gegangen sind, eine bedeutende Rolle. Um verlorene Funktionen wiederherzustellen, finden im Gehirn Umbauprozesse statt. Nach neuesten Erkenntnissen wird die Plastizität von Nervenverknüpfungen nach einem Schlaganfall durch verschiedene Faktoren unterdrückt. Ein wichtiger Hemmfaktor ist das Protein Nogo (frei übersetzt: kein Durchgang), der das Auswachsen von Nervenzellverbindungen und Nervenbahnen verhindert. Inzwischen gelang es den Wissenschaftlern, Antikörper gegen Nogo zu entwickeln. Im Tierversuch konnte so die Funktion des geschädigten Gewebes deutlich verbessert werden.

Regeneration mit Sildenafil

Nach neuesten Erkenntnissen gehen im Gehirn aus Stammzellen ständig neue Neuronen hervor. Diese Neurogenese geschieht allerdings im gesunden Gehirn nur in sehr geringem Umfang. Interessanter Weise verstärkt die Verletzung des Gehirns diese Prozesse. Neu gebildete Gehirnzellen wandern in geschädigte Regionen und bilden dort funktionsfähige Neuronen. Wissenschaftler versuchen, diesen Regenerationsprozess durch Einsatz von Arzneistoffen und Transplantation von Stammzellen zu fördern. Die in Marburg vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass sich die Neurogenese in Ratten unter anderem durch Wachstumsfaktoren, aber auch indirekt über eine erhöhte motorische Aktivität steigern lässt.

Embryonale Stammzellen und sogar Knochenmarkszellen tragen nach Transplantation in das geschädigte Gehirngewebe zur Regeneration bei. Dies lässt sich noch deutlich steigern, wenn zusätzlich Wirkstoffe wie Stickstoffmonoxid-Donatoren verabreicht werden. NO-Donatoren wirken im Akutgeschehen nach einem Schlaganfall aber eher schädigend, betonte Professor Dr. Michael Chopp aus dem US-amerikanischen Detroit. In der späteren Phase hingegen unterstützen sie offenbar die Regeneration von Gehirngewebe. Auf der Suche nach weiteren Arzneistoffen mit neuroprotektiver Wirkung untersuchte Chopp auch das Potenzmittel Sildenafil (Viagra®). Ähnlich wie NO-Donatoren förderte Sildenafil im Tierversuch die Regeneration von neuronalen Strukturen.

Neue Hoffnung durch Erythropoietin

Die Behandlung zum Schutz von Gehirngewebe sollte schnell erfolgen, das heißt mindestens innerhalb der ersten sechs Stunden nach dem Schlaganfall. Die Gabe des Plasminogenaktivators tPA ist derzeit die einzige verfügbare Therapie des Schlaganfalls. tPA sollte innerhalb von drei Stunden nach einem Gefäßverschluss gegeben werden, um Blutgerinnsel aufzulösen und damit das verschlossene Gefäß zu öffnen. Allerdings können so Blutungen im Gehirn ausgelöst werden, die insbesondere bei einer Applikation nach drei Stunden vermehrt auftreten und dann fatale Folgen haben. Auf der Marburger Tagung wurden weitere Aspekte zu möglichen gehirnschädigenden Nebenwirkungen von tPA vorgestellt, die sich bei korrekter Anwendung zur richtigen Zeit, also innerhalb der 3-Stunden-Grenze, vermeiden lassen.

Neue Hoffnung für Schlaganfallpatienten ergeben sich auch aus den Arbeiten von Professor Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich aus Göttingen. Sie stellte die neuesten Ergebnisse einer Studie zur Sicherheit der Wirkung von Erythropoietin (EPO) nach einem Schlaganfall vor. Das Hormon aus der Niere unterstützt die Blutbildung. In Neuronen wirkt EPO unabhängig von der blutbildenden Wirkung protektiv.

In einer Studie mit 40 Patienten konnte dank EPO die Mortalität, das Ausmaß des Infarkts reduziert sowie die Gehirnfunktion verbessert werden. Zur Zeit bereiten die Wissenschaftler größere Studien mit den gleichen Anwendungskriterien vor, die den positiven Befund verifizieren sollen und damit die Grundlage für den Einsatz von EPO beim Schlaganfall bilden könnten.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Carsten Culmsee
Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Philipps-Universität Marburg
Ketzerbach 63
35032 Marburg
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