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Studie objektiviert die Vergleichbarkeit von Protonenpumpenhemmern

18.07.2005
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Omeprazol

Studie objektiviert die Vergleichbarkeit von Protonenpumpenhemmern

von Ursula Thyroff-Friesinger, Holzkirchen

Eine aktuelle pH-Metrie-Studie zeigt, dass Äquivalenzdosen zwischen den Protonenpumpenhemmern (PPI) Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol in einem Verhältnis von 1:1:2 anzusetzen sind und widerlegt intrinsische Wirkstoffvorteile der Substanz Esomeprazol gegenüber Omeprazol.

In einer randomisierten Cross-over-Studie an 24 gesunden männlichen Probanden (negativer Helicobacter pylori-Status, Nichtraucher, Durchschnittsalter 23 Jahre) wurde der Einfluss von je 20 mg Omeprazol (Omep® 20 mg), Esomeprazol (Nexium® mups 20 mg) sowie Pantoprazol (Pantozol® 20 mg) auf den 24-Stunden-pH-Wert im Magen nach Einmal- und Mehrfachgabe untersucht. Die Messgröße »intragastraler pH-Wert« gilt als international anerkannter In-vivo-Surrogatparameter für die klinische Abheilungsrate beziehungsweise -geschwindigkeit bei Reflux-ösophagitiden oder peptischen Ulcera.

Nach morgendlicher Einnahme von einmal täglich 20 mg Omeprazol, Esomeprazol oder Pantoprazol über einen Zeitraum von fünf Tagen wurde über jeweils 24 Stunden an den Studientagen 0 (Base-line-Messung), 1 (nach Einmalgabe) und 5 (Steady state) eine intragastrale pH-Messung per Nasensonde vorgenommen. Die kalibrierte pH-Elektrode (Meditronic®) wurde dazu circa 8 cm distal des Ösophagus-Sphinkters platziert. Das Intervall zwischen aufeinander folgenden Messpunkten betrug 8 Sekunden. An allen Messtagen wurden standardisierte Mahlzeiten und Getränke zu festgelegten Zeitpunkten verabreicht. Die Auswaschphase zwischen den einzelnen Prüfperioden betrug 7 bis 14 Tage.

Als Hauptzielparameter wurden die Parameter AUC pH 3 und AUC pH 4 sowie die Zeitdauer pH 3 und Zeitdauer pH 4 definiert. Die Zielparameter für pH 3 korrelieren dabei mit der Ulcusheilungsrate, für den Wert AUC pH 4 konnte ein direkter Zusammenhang zur klinischen Heilungsrate bei Refluxösophagitis belegt werden (1, 2). Eine statistische Überprüfung der 90-%-Konfidenzintervalle für die Test/Referenz-Quotienten der Hauptzielparameter erfolgte mittels SAS®-Software. Die Studie entsprach den geltenden ICH-GCP-Richtlinien.

Studienergebnisse

Die 24-Stunden-pH-Profile des mittleren gastralen pH-Werts nach Tag 1 und Tag 5 zeigen, dass Omeprazol und Esomeprazol über 24 Stunden zu einer vergleichbaren Veränderung des Magen-pH-Werts führen. Diese Ergebnisse bestätigen frühere pH-metrische Untersuchungen (3). Die 90-%-Konfidenzintervalle für die Hauptzielparameter AUC pH 3 und Zeitdauer pH 3 liegen für den Vergleich Omeprazol 20 mg versus Esomeprazol 20 mg am Tag 5 unter Steady-state-Bedingungen innerhalb des international akzeptierten Äquivalenzbereiches von 80 bis 125 Prozent. Die marginalen Unterschiede bei den Messparametern AUC pH 4 und Zeitdauer pH 4 an Tag 5 dürften für die therapeutische Praxis ohne jegliche Relevanz sein.

Beim Vergleich Omeprazol 20 mg versus Pantoprazol 20 mg zeigt sich, dass die Veränderung des mittleren Magen-pH-Werts im 24-Stunden-Profil für beide Präparate stark voneinander abweicht. Sowohl an Tag 1 als auch an Tag 5 der Untersuchung bewirkt Pantoprazol eine um circa 30 Prozent niedrigere Anhebung des intragastralen pH-Werts. Dieser Unterschied ist nach statistischer Auswertung für alle Hauptzielparameter an Tag 1 und Tag 5 statistisch signifikant.

Hinsichtlich des Zeitprofils der pharmakodynamischen Wirkung unterscheiden sich Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol grundsätzlich nicht. Alle Substanzen erreichen ihren vollen Effekt am Tag 5 der Behandlung, der initiale pH-Anstieg im Magen nach Einmalgabe ist im Vergleich zum Maximaleffekt deutlich geringer ausgeprägt. Etwaige Unterschiede im Ausmaß der initialen Bioverfügbarkeit von Pantoprazol, Esomeprazol und Omeprazol, auf die in der Literatur hingewiesen wird, sind für die pharmakodynamische und damit klinische Wirkung der Substanzen im Vergleich zueinander offensichtlich irrelevant. Die Aussagekraft von reinen Plasmaprofilen ist bei PPI allein schon deshalb begrenzt, da diese nicht mit dem Zeitverlauf der pharmakodynamischen Wirkung übereinstimmen.

Studienbewertung

Ergebnisse der vergleichenden pH-Metrie-Studie zwischen Omep® 20 mg, Nexium® mups 20 mg und Pantozol® 20 mg belegen in Analogie zu einer Auswertung randomisierter prospektiver Patientenstudien (4, 5) eine Äquipotenz von Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol im Verhältnis 1:1:2. Hieraus resultieren in der Praxis erhebliche wirtschaftliche Konsequenzen. Bezogen auf die aktuellen Preisdifferenzen zwischen den Testpräparaten sind im Einjahreszeitraum hinsichtlich des Gesamtverordnungsvolumens Wirtschaftlichkeitsreserven in zweistelliger Millionenhöhe realisierbar, die bislang auf Grund geschickter marketinggestützter Verordnerbindung ungenutzt bleiben.

Die dargestellte pH-Metrie-Studie objektiviert die Diskussion um die therapeutische Vergleichbarkeit von PPI, in der auch der Gesetzgeber durch die konkrete Ausgestaltung der Festbetragsregelung zur Irreführung des Arztes beiträgt, indem er mit der Implementierung von verordnungsgewichteten Vergleichsgrößen ein Instrument wählt, das in hohem Maße seitens des Firmenmarketings beeinflussbar ist.

Fazit

Die in der Studie untersuchten Formulierungen von Omep® 20 mg und Nexium® mups 20 mg sind im Hinblick auf die intragastrale Säurehemmung wirkäquivalent. Intrinsische Vorteile des Wirkstoffs Esomeprazol gegenüber Omeprazol sind bei vergleichbarer Dosierung nicht evident. Pantozol® 20 mg ist Omep® 20 mg in Bezug auf die pH-Beeinflussung im Magen deutlich unterlegen. Gegenüber Omeprazol besitzt der Wirkstoff Pantoprazol folglich den Nachteil einer etwa halbierten gewichtsbezogenen Wirkstärke, wodurch für den Patienten höhere metabolische Substanzbelastungen entstehen.

 

Literatur

  1. (1) Burget, D. et al., Gastroenterology 99 (1990) 345-385.
  2. (2) Bell, N. J. V. et al., Digestion 51 Supl. 1 (1992) 59-67.
  3. (3) Thyroff-Friesinger, U., Pharm. Ztg. 1 (2002) 28-32.
  4. (4) Klok, R. M. et al., Aliment Pharmacol Ther 17 (2003), 1237-1245.
  5. (5) Edwards, S. J. et al., Aliment Pharmacol Ther 15 (2001), 1729-1736.

 

Anschrift der Verfasserin:
Dr. Ursula Thyroff-Friesinger
Leiterin Klinische Forschung
Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon (08 02 4) 908-1467
ursula.thyroff@hexal.de

 

Kommentar: Falsche Vergleichsgrößen Pragmatisch muss nicht logisch sein. So könnte man das Vorgehen des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) bei der Bildung der »Jumbo-Gruppen« mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen und der Berechnung der Festbeträge kommentieren. Seit Januar 2005 sind Jumbo-Gruppen durch das GKV-Modernisierungsgesetz möglich geworden. Für Protonenpumpeninhibitoren (PPI), Statine und Triptane sind inzwischen Festbeträge für Jumbo-Gruppen in Kraft getreten und haben seitens der betroffenen Hersteller zu massiven Widersprüchen geführt. Die Vergleichsgrößen zur Ermittlung der jeweiligen Festbetragshöhe wurden vom G-BA in einem rein mathematisch-statistischen Verfahren anhand von Verordnungsdaten von Packungen und Wirkstärken gebildet. Dieses pragmatische Vorgehen wurde offensichtlich bewusst gewählt, um sich gegen mögliche Angriffe abzusichern. Doch das Ergebnis ist alles andere als unangreifbar. So spiegeln die Vergleichsgrößen für PPI eine scheinbare Wirkäquivalenz von Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol im Verhältnis 1 zu 1,4 zu 1,4 wider. Als Wissenschaftler ist diese Relation nicht nachvollziehbar, denn Esomeprazol und Omeprazol müssen pharmakologisch therapeutisch betrachtet ein Verhältnis von 1 zu 1 aufweisen. Deshalb wundert es nicht, dass bei der veröffentlichten vergleichenden pH-Metrie-Studie zwischen den drei Produkten eine Äquipotenz im Verhältnis 1 zu 1 zu 2 herausgekommen ist, was dem Ergebnis einer kritischen Auswertung klinischer Studiendaten gleichkommt.

Die Entkopplung der Festbetragsregelung von der klinischen Vergleichbarkeit führt nicht nur zu einer Verfälschung des Wettbewerbs, sondern auch zu einer massiven Verunsicherung der verordnenden Ärzte, was unter Umständen eine wirtschaftliche Verordnungsweise behindert. Das Verfahren zur Findung der Vergleichsgrößen führt somit eher zu weniger als zu höherer Transparenz, was die eigentliche Absicht des Gesetzgebers war.

Professor Dr. Hartmut Morck
Chefredakteur

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