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Die richtige Methylcellulose für Zubereitungen mit Aluminiumchlorid

15.07.2002  00:00 Uhr

Die richtige Methylcellulose für Zubereitungen mit Aluminiumchlorid

PZ  Eine Apotheke erhielt kürzlich folgende Verordnung: Aluminiumchlorid-Hexahydrat 20,0 g, Methylcellulose 3,0 g und gereinigtes Wasser zu 100,0 g. Welche Methylcellulose kann verarbeitet werden?

Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Lösungen und -Gele werden topisch bei übermäßigem Schwitzen, als Deodorant und bei chronisch rezidivierenden Entzündungen axillär, inguinal oder in der oberen Analfalte in bis zu 25-prozentiger Konzentration (m/m) angewendet (1, 2). Löslichkeit beziehungsweise eine für den Rezepturbetrieb ungeeignete Lösungsgeschwindigkeit limitieren die Konzentration.

Die wässrigen und alkoholisch-wässrigen Zubereitungen enthalten zum Teil Verdickungsmittel und Tenside (3, 4). Standardisierte Rezepturen (1, 4 - 7) sind in der Tabelle (pdf-Datei) aufgeführt.

Reine methyl-substituierte Celluloseether (MC) sind zwar für Apotheken in arzneibuchkonformer Qualität und sogar als drei unterschiedlich stark verdickende Typen erhältlich (8, 9). MC ist aber im Rezepturbetrieb wenig gebräuchlich und das pharmazeutische Laboratorium des NRF hat kaum Erfahrungen mit der Verarbeitung.

Zur Abgrenzung gegenüber den Carboxymethylcellulosen (CMC), anionischen Umsetzungsprodukten mit Natriummonochloracetat, werden jedoch im technischen Bereich und der Lebensmittelindustrie (10) auch diverse nicht ionische Mischether als Methylcellulosen im weiteren Sinne bezeichnet (11, 12). Da sich in der Praxis die wissenschaftlich präzisere Differenzierung im Arzneibuch noch lange nicht überall durchgesetzt hat (13, 14), kann der Arzt mit dem fraglichen Rezepturbestandteil Methylcellulose durchaus auch ein anderes, verwandtes Produkt gemeint haben.

Ungeeignete Celluloseether-Typen

Carmellose-Natrium (CMC) und Carboxymethyl-substituierte Mischether verbieten sich als Gelbildner für Aluminiumchlorid-Lösungen, da sie erstens mit mehrwertigen Kationen zur Fällung (12) und zweitens im stark sauren Milieu der Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Rezepturen (1) nicht zur gewünschten Verdickung führen würden.

Bei den nicht ionischen Cellulosederivaten kommen nur wasserlösliche Typen in Frage, die unempfindlich gegenüber hohen Elektrolytkonzentrationen und niedrigem pH-Wert sind. Insofern scheiden nicht nur die wasserunlöslichen hoch substituierten Ethylcellulosen (EC) aus, zumal EC-Typen ohnehin für Apotheken schlecht erhältlich sind. Da sie zur Salzkoagulation (Flockung) neigen, kommen auch MC und Hydroxypropylcellulose (HPC) (12, 13) sowie deren Mischether Hypromellose (Methylhydroxypropylcellulose; MHPC) nicht in Frage.

In dieser Hinsicht bietet sich bei hohen Aluminiumchlorid-Konzentrationen vor allem die reine Hydroxyethylcellulose (HEC) an. Bedingt geeignet erscheinen aber auch deren ebenfalls gut hydratisierte Mischether vom Typ der Methylhydroxyethylcellulose (MHEC).

Allerdings gibt es bei einem häufig als Methylcellulose bezeichneten (11 - 14) MHEC-Typ der nominalen Viskosität mit 400 mPa erfahrungsgemäß erhebliche Probleme mit den Reinheitsforderungen für die Anwendung in Arzneimitteln. Erstens werden – möglicherweise auf Grund zu geringer oder zu ungleichmäßiger Substitution (12) – keine Restfaser-armen klaren Lösungen erhalten; zweitens ist das Produkt mit dunkel gefärbten Partikeln aus der Produktion verunreinigt, die bereits mit dem bloßem Auge erkennbar sind.

Deshalb dokumentiert der Lieferant in Analysenprotokollen, dass keine Arzneibuchkonformität vorliegt. In Prüfzertifikaten nach Apothekenbetriebsordnung wird jedoch die Bestätigung der erforderlichen Qualität erwartet.

Alkoholtoleranz

Während CMC und nicht extrem hoch substituierte HEC als sehr hydrophile Derivate schon bei geringen Alkoholanteilen im wässrigen Medium ausgefällt werden, steigt die Alkoholtoleranz bei nicht ionischen MC-Mischethern. Hoch substituierte MC sowie HPC bilden auch mit weniger polaren organischen Lösemitteln Gele; EC sogar mit Triglyceriden (16).

Hydroxyethylcellulose

HEC ist ein Reaktionsprodukt alkalisierter und durch kontrollierten oxidativen Kettenabbau gereifter Cellulose mit Ethylenoxid (12). Hierbei können nicht nur die drei freien OH-Gruppen der Glucose-Einheit, bevorzugt die primäre Hydroxylgruppe am C-6-Atom, reagieren, sondern auch die endständige OH-Gruppe am glykolischen Substituenten.

Deshalb ist der so genannte molare Substitutionsgrad (MS), die Anzahl der pro Glucose-Einheit umgesetzten Ethylenoxid-Moleküle, das Zwei- (17) bis Fünffache (12) des so genannten durchschnittlichen Substitutionsgrades (DS). Unter dem DS versteht man die Anzahl der derivatisierten Hydroxylgruppen pro Glucose-Einheit der Cellulose. Höhe und Gleichmäßigkeit der Substituentenverteilung auf der Polymerkette bestimmen die Solvatation und damit die Möglichkeit zur Herstellung nahezu schwebeteilchenfreier Lösungen und Hydrogele.

Die unterschiedlich stark verdickend wirkenden HEC-Typen werden bei der Reifung der Cellulose im Produktionsprozess erzeugt (12). Als Rezeptursubstanz für die Apotheke erhältlich sind Produkte, mit denen sich – nach der Messmethode des Arzneibuchs bestimmt – nominal Werte der scheinbaren Viskosität 400 bis 10.000 mPa·s in 2-prozentiger wässriger Lösung ergeben (8, 9, 15).

Tendenziell zeigen stärker verdickende Typen längere Quellungszeiten und eine höhere Adsorption an Filtermaterialien. Außerdem ist die scherkraftbezogene Strukturviskosität deutlicher als bei als schwächer verdickenden Typen, wenn die Zubereitungen unter Anpassung der Konzentration auf etwa gleiche scheinbare Viskosität eingestellt werden.

Säurekatalysiert geht auch bei den Cellulosederivaten der Polymerkettenabbau durch Öffnung der glykosidischen Bindung in Lösung weiter (1, 14, 18) und führt pH- und temperaturabhängig bei HEC zur allmählichen Erniedrigung der Viskosität (1). Über Hinweise auf eine ähnlich starke Verflüssigung bei unterschiedlich stark verdickenden MHEC-Typen hinaus (14) lassen sich eventuelle Stabilitätsvorteile bestimmter Produkte aus den wenigen Daten nicht herleiten.

Im Gegensatz zu den elektrolytempfindlichen, lipophileren Celluloseethern und Mischethern kommt es bei der hydrophilen HEC in wässriger Lösung nicht zur reversiblen Hitzekoagulation. Sie lässt sich nur mit wenigen anorganischen Salzen – insbesondere Sulfaten – ausflocken (17, 19), jedenfalls nicht mit Aluminiumchlorid-Hexahydrat.

HEC erniedrigt die Oberflächenspannung geringfügig mehr als die kaum ober- und grenzflächenaktive CMC (12, 17, 19, 20), während MC und andere nicht ionische Celluloseether stark oberflächenaktiv sind (12) und im Falle der HPMC als Emulgatoren verwendet werden können (20).

Vorschlag zur Verdickung

Bei Verwendung eines Typs der Nominalviskosität in 400 mPa·s in der angegebenen Verschreibung ergibt sich für eine 5-prozentige HEC-Konzentration die Zusammensetzung nach NRF-Vorschrift 11.24. HEC 400 gilt im Rezepturbetrieb als relativ unproblematisch in der Verarbeitung und quillt rasch (21).

Aus der Praxis kamen jedoch bereits Nachfragen nach Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Gelen mit reduziertem Anteil des Verdickungsmittels, da dieses von behandelten Hautpartien in unansehnlichen Partikeln abgerubbelt werden kann (in einem konkreten Beispiel: Verschmutzungen am Hemdkragen). Rückstandsärmere und weniger klebende Gele lassen sich durch die stärker verdickend wirkenden Typen HEC 5000 beziehungsweise HEC 10.000 in einer auf etwa 3 beziehungsweise 2 Prozent reduzierten Konzentration realisieren (6, 21), wenn auch rezepturtechnisch etwas aufwändiger.

Vorschlag zur Benetzung

Wegen der fehlenden, beziehungsweise im Vergleich zur MC oder MHEC verminderten Grenzflächenaktivität der HEC könnte der Zusatz eines Alkohols oder eines Tensids zur besseren Benetzung der behandelten Hautpartie diskutiert werden. Die Alkoholtoleranz von Aluminiumchlorid-Hexahydrat-haltigen HEC-Gelen wurde jedoch bisher nicht untersucht. Ob das in der NFA-Vorschrift (6) und früher in NRF 11.24. enthaltene Propylenglycol die Benetzung tatsächlich verstärkt, ist unsicher.

HEC ist aber mit Tensiden verträglich (17, 19). Handelsübliche Deodorants enthalten häufig Tenside, und in Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Lösungen sind Fettsäure-Sulfonate (4) und Octoxynol 9 (3) in 0,15- beziehungsweise 0,5-prozentiger Konzentration als relativ säurestabile Bestandteile genannt. Sie können jedoch nicht ohne weiteres als Rezeptursubstanzen bezogen werden.

Zwar ist das strukturwandte Nonoxynol 10 beziehungsweise Nonoxynol 14 erhältlich (8), doch sind diese ethoxilierten Alkylphenole aus ökologischen und toxikologischen Gründen umstritten (22). Weniger problematisch sind Tenside vom Typ der ethoxilierten Fettalkohole, zum Beispiel Macrogol-20-cetylstearylether oder Polidocanol 600. Bei den NRF-Monographien wurde auf Netzmittel verzichtet, weil der klinischen Erfahrung nach die Wirksamkeit gegeben und eine Verbesserung nicht ausreichend plausibel ist.

Vorschlag zur Verpackung

Aus der diskutierten Verordnung geht letztlich bei der fehlenden Bezeichnung des MC-Typs nicht hervor, ob ein streichfähiges Gel oder eine dickflüssige Lösung vorgesehen ist, wie sie mit HEC 400 in 3-prozentiger Konzentration entsteht. Wegen der Aggressivität der Rezeptur dürfen weder für Gele noch für Lösungen metallische Packmittel wie Aluminiumtuben oder Spenderpumpen verwendet werden (1, 5). Für nicht zu dickflüssige Lösungen bieten sich Flaschen mit Roll-on-Verschluss an.

 

Literatur

  1. Reimann, H., Antihidrotische Rezepturen im NRF, Pharm. Ztg. 137 (1992) 1313.
  2. Altmeyer, P., Therapielexikon. Dermatologie und Allergologie. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1998, 407 – 408, 428 – 430.
  3. Steigleder, G. K., Dermatologie und Veneologie, 4. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 1983, 489.
  4. N. N., Monographie: Solutio aluminii chlorati 15 % SR. In: Institut für Arzneimittelwesen der DDR (Hrsg.), Standardrezepturen 1990 (SR 90). Für das Apothekenwesen bestimmte Ausgabe, 15. Auflage. VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1990. Unveränderter Nachdruck als 16. Auflage, Ullstein Mosby, Berlin 1993.
  5. N. N., Monographie: Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Gel 20 % (NRF 11.24.); Isopropylalkoholhaltige Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Lösung 20 % (NRF 11.1.). In: Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (Hrsg.), Neues Rezeptur-Formularium (NRF), Loseblattsammlung auf dem Stand der 18. Erg. 2001, Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag, Eschborn / Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart.
  6. N. N., Monographie: Aluminium Chlorid Hexahydrat Lösung NFA 01/15, Aluminium Chlorid Hexahydrat Gel NFA 01/16. In: Österreichische Apothekerkammer (Hrsg.), Neues Formularium Austriacum, 1. Ausgabe, Alanova-Verlag, Schwechat 1988.
  7. Wetenschappelijke Instituut Nederlandse Apothekers (WINAp), Monographie: Aluminiumchloride, Aluminiumchlorideoplossing 20 %. In: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevorderung der Pharmacie (Hrsg. und Verlag), Formularium der Nederlandse Apothekers, 2. Ausgabe, Den Haag 1999, 6 – 9.
  8. Synopharm GmbH, Preisliste 2001/2002, Artikel-Nrn. 700243 – Natrosol® 250 G Pharm, 700952 – Natrosol® 250 HX Pharm, 700794 – Natrosol® 250 M Pharm, 700754 – Methocel® A 15 C Prem, 70128 – Methocel® A 4 C Prem. D–22885 Barsbüttel.
  9. Nolte GmbH, Preisliste Stand 10/2001.
  10. E 461 – Methylcellulose, Anlage 4, Teil A, zu § 5 Abs. 1 und § 7 der Verordnung über die Zulassung von Zusatzstoffen zu Lebensmitteln zu technologischen Zwecken (Zusatzstoff-Zulassungsverordnung – ZuZulV) vom 29.1.1998, sowie Anlage 2, Liste B, Teil I, zu § 3 Abs. 1 der Verordnung über die Zulassung von Zusatzstoffen zu Lebensmitteln zu technologischen Zwecken (Zusatzstoff-Verkehrsverordnung – ZVerkehrV) vom 29.1.1998.
  11. Grosse, L., Technische Eigenschaften von wasserlöslichen Cellulosederivaten und deren Verwendung in Lebensmitteln, Gordian 77 (1977) 165 – 168, 190 – 196.
  12. Balser, K., Iseringhausen, M., Celluloseäther. In: Bartholomé, E., et al. (Hrsg.), Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 9, 4. Auflage, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1975, 192 – 212.
  13. Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. Monographie: Methylcellulose, 5. Auflage, Editio Cantor Verlag, Aulendorf 2002.
  14. Huikari, A., Karlsson, A., Viscosity stability of methylcellulose solutions at different pH an temperature, Acta Pham. Fenn. 98 (1989) 231 – 238.
  15. Caesar & Loretz, Preisliste 2000–2002, Artikel-Nrn. 4706 – Tylose® H 300, 4711 – Tylopur® MH 50, 4712 – Tylopur® MH 300, 4713 – Tylopur® MH 1000. D–40721 Hilden.
  16. Gauthier, P., Aiache, S., Aische, J. M., Novel glyceride gels II. Viscosity characteristics, Int. J. Cosm. Sci. 18 (1994) 229 – 235.
  17. Union-Carbide, Firmenschrift: Cellosize® – Hydroxyethylcellulose, Düsseldorf 1981.
  18. Kumar, V., Banker. G. S., Chemically-modified cellulose polymers, Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (1993) 1 – 31.
  19. Aqualon, Firmenschrift 33.007-G3: Natrosol. Hydroxyethylcellulose – Physikalische und chemische Eigenschaften, Düsseldorf, etwa 1988.
  20. Daniels, R., Celluloseether: Emulgatoren oder Quasiemulgatoren?, Pharm. Ztg. 140 (1995) 676 – 678.
  21. Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Rezepturhinweise: „Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Rezepturen“, „Celluloseether; insbesondere Filtrier- bzw. Autoklavierbarkeit und Gelbildung bei Hydroxyethylcellulose-Typen“, „Hydrogele“. www.pharmazeutische-zeitung.de/nrfstart.htm.
  22. (22) N. N., Spuren hormonell wirksamer Stoffe in vielen Lebensmitteln, Pharm. Ztg. 147 (2002) 1821.

 

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