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Enfuvirtid und Laronidase

30.06.2003
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Neu auf dem Markt

Enfuvirtid und Laronidase

von Brigitte M. Gensthaler, München, und Kerstin A. Gräfe, Eschborn

Zwei neue Proteine kamen im Juni auf den deutschen Arzneimittelmarkt. Mit Spannung wurde der erste Fusionshemmer Enfuvirtid zur Behandlung von HIV-1-infizierten Menschen erwartet. Sehr viel weniger Patienten werden von Laronidase profitieren. Das Orphan-drug ist bei Mucopolysaccharidose I zugelassen.

Enfuvirtid

Seit 15. Juni ist eine neue Substanzgruppe zur Behandlung von HIV-1-infizierten Menschen in Deutschland zugelassen. Enfuvirtid, besser bekannt unter dem Prüfnamen T-20, wirkt als „Entry-Inhibitor“ oder Fusionshemmer, das heißt, es verhindert den Eintritt des Viruskapsids in die menschliche Zielzelle. Das Protein aus 36 Aminosäuren wird angeboten als Pulver plus Wasser für Injektionszwecke zur Herstellung einer Infusionslösung (Fuzeon®, Roche). 1 ml dieser Lösung enthält 90 mg Wirkstoff. Diese Dosis wird zweimal täglich subkutan injiziert.

Mit Enfuvirtid wird ein neuer Ansatz in der Behandlung der HIV-1-Infektion realisiert. Bisherige Wirkstoffe wie Reverse-Transkriptase-Hemmer (nukleosidische und nicht-nukleosidische RT) und Protease-Inhibitoren hemmen die Vermehrung des Virus nach Befall der Zielzellen. Enfuvirtid greift extrazellulär an und braucht auch keine intrazelluläre Aktivierung.

Wie üblich in der Anti-HIV-Therapie wird Enfuvirtid mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen kombiniert. Es ist indiziert bei Patienten, die auf eine umfangreiche Therapie mit den bislang verfügbaren Stoffgruppen nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen.

Die Zulassung basiert auf zwei Phase-III-Studien, die mit sehr ähnlichem Design in Nord- und Südamerika (TORO-1*) sowie in Europa und Australien (TORO-2**) liefen. Eingeschlossen waren 491 und 504 stark vorbehandelte Patienten mit hoher Viruslast (größer 5000 HIV-1-RNA-Kopien/ml Plasma) und sehr niedrigen CD4-Zellzahlen (unter 100/mm3). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2:1 in zwei Gruppen, die eine optimierte antiretrovirale Therapie (optimized background; OB) plus Enfuvirtid (zweimal täglich 90 mg) oder nur eine OB erhielten.

In beiden Studien war der antiretrovirale und immunologische Erfolg nach 24 Wochen in der T-20-Gruppe deutlich besser. Die Viruslast ging hoch signifikant zusätzlich um 0,93 (TORO-1) und 0,78 log10-Stufen (TORO-2) zurück. Die Zahl der CD4-Lymphozyten stieg im Vergleich zur OB-Gruppe weiter um 44 sowie 27 pro mm3 an. Die Studien dauern an, die nächste Analyse findet nach 48 Wochen Therapie statt.

Praktisch alle Patienten klagten über lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erytheme, Verhärtungen und Knoten, meist in der ersten Therapiewoche. Jedoch brachen nur 3 Prozent die Therapie deswegen ab. Davon abgesehen hatten drei Viertel der Patienten in beiden Therapiegruppen (TORO-1) Nebenwirkungen erlebt, am häufigsten Diarrhö, Übelkeit und Fatigue. Zudem wurden mehr bakteriell bedingte Lungenentzündungen und Sepsisfälle in der Enfuvirtid-Gruppe festgestellt.

Die Handhabung des neuen Medikaments ist nicht trivial und muss dem Patienten erklärt werden. Nach Zugabe von 1,1 ml Wasser zum Lyophilisat darf man die Durchstechflasche nicht schütteln oder umdrehen, da sonst viel Schaum entstehen kann. Es kann bis zu 45 Minuten dauern, bis das Pulver vollständig gelöst und die Lösung klar und frei von Bläschen ist. Erst dann wird das Medikament in Bauch, Oberarm oder den vorderen Oberschenkel injiziert. Da die fertige Lösung 24 Stunden im Kühlschrank (Lichtschutz) stabil bleibt, kann der Patient die beiden Tagesdosen auch gleichzeitig zubereiten.

*) Lalezari, J. P., et al. (TORO 1 Study Group), N. Engl. J. Med. 348, Nr. 22 (2003) 2175 – 2185.
**) Lazzarin, A., et al. (TORO 2 Study Group), N. Engl. J. Med. 348, Nr. 22 (2003) 2186 – 2195.

Laronidase

Laronidase steht seit Mitte Juni zur Verfügung und ist das erste in Europa zugelassene, spezifische Medikament zur Behandlung von Patienten mit der Erbkrankheit Mukopolysaccharidose I (MPS I). Es ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter MPS-I-Diagnose zur Behandlung der nicht-neurologischen Symptome zugelassen. Es wird als Infusionslösung angeboten (Aldurazyme® 100 E/ml Durchstechflasche, Genzyme) und einmal wöchentlich verabreicht.

MPS I ist eine seltene, lebensbedrohliche Erbkrankheit, die durch einen Mangel des Enzyms alpha-L-Iduronidase hervorgerufen wird. Der Enzymmangel führt zur Ansammlung von Glykosaminoglykanen (GAG) in Geweben und Organsystemen. Weltweit sind schätzungsweise 3000 bis 4000 Menschen betroffen.

Es gibt sechs Hauptformen, die jeweils durch den Defekt eines anderen Enzymsubtyps bedingt sind. Medizinisch werden sie eingeteilt in MPS I, II, III, IV, VI und VII. Doch oft sind sie besser bekannt als Morbus Hurler (I), Scheie (I), Hunter (II), Sanfilippo (III), Morquio (IV), Maroteaux-Lamy (VI) und Sly (VII)-Krankheit. In vielen Fällen sind sie mit einer zunehmenden geistigen Behinderung kombiniert, die wechselnd stark ausgeprägt sein kann. Die meisten Mukopolysaccharidosen verlaufen progredient und führen oft bereits im Jugendalter zum Tod.

Typische Merkmale sind Veränderungen des Skeletts mit plumpen Händen, kurzem Hals und Versteifung der großen Gelenke sowie vergröberte Gesichtszüge mit großer Zunge, buschigen Augenbrauen und flacher Nase. Verschiedene MPS-Formen führen zu Hornhauttrübung, Hörstörungen, Herzfehlern und einer vergrößerten Leber und Milz. Häufig besteht ein Kleinwuchs. Die ersten Zeichen der Krankheit sind untypisch: Man findet Nabel- und Leistenbrüche, hartnäckigen Schnupfen, unerklärliche Durchfälle, Wirbelsäulenverformungen und eine Verzögerung der geistigen und körperlichen Entwicklung.

Der Arzneistoff Laronidase wird rekombinant aus den Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen und als wöchentliche Infusion in einer empfohlenen Dosierung von 100 E/kg Körpergewicht gegeben. Die klinischen Daten beinhalten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten einer offenen Studie der Phase I/II mit 12 Patienten inklusive Verlängerungsphase sowie einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie der Phase III mit 45 Patienten und deren offener Verlängerung. Die Probanden (Durchschnittsalter 15 Jahre) erhielten 26 Wochen lang einmal pro Woche eine Infusion in der empfohlenen Dosierung. Statistisch relevant war die positive Beeinflussung der Lungenfunktion (p=0,028) und der Sechs-Minuten-Gehtest (p=0,066). Weiterhin nahmen die Lebergröße und die im Urin nachweisbaren GAG´s ab. Eine eventuelle geistige Retardierung kann mit dem Enzym nicht beeinflusst werden, da es nicht ZNS-gängig ist.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Hautausschlag); daher wird eine Prämedikation mit Antihistaminika beziehungsweise Antipyretika eine Stunde vor der Infusionsgabe empfohlen. Weiterhin klagten die Patienten über Fieber, Kopfschmerz und laufende Nase. Trotz beobachteter Antikörperbildung bei 91 Prozent der Probanden ist kein Fall von einer schweren unerwünschten Wirkung im Zusammenhang mit dem Medikament bekannt. Top

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