Pharmazeutische Zeitung online

Moderne Wissenschaft in Worms

13.06.2005
Datenschutz bei der PZ
Highlight-Kongress

Moderne Wissenschaft in Worms

von Brigitte M. Gensthaler und Kerstin A. Gräfe, Worms

Ist Morbus Alzheimer bald heilbar? Wie sieht Wasser unter der Röntgenlupe aus? Wie viel soziale Sicherung braucht die Gesellschaft? Faszinierende Einblicke in moderne Forschungsvorhaben und Ethik bot der sechste Highlight-Kongress, den die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft gemeinsam mit der Pharmazeutischen Zeitung am 12. Juni in Worms ausrichtete.

Künstliche, am Computer maßgeschneiderte Moleküle sollen zukünftig die bei Morbus Alzheimer anormal veränderten Eiweiße an ihrer Verklumpung hindern und so einem Absterben der Neuronen im Gehirn vorbeugen.

»Alzheimer kann fast jeden treffen, denn 95 Prozent der Fälle treten spontan auf und nur 5 Prozent sind erblich bedingt«, sagte Professor Dr. Thomas Schrader von der Marburger Philipps-Universität. Bei neurodegenerativen Erkrankungen verändern die betroffenen Eiweißmoleküle ihre ursprünglich vorwiegend ungeordnete Struktur zu einer Beta-Faltblatt-Struktur. Als ziehharmonikaförmige Beta-Amyloid-Peptide neigen sie auf Grund ihrer »klebrigen« Oberfläche zunächst zur Bildung von »Paranuclei«, die schnell zu höheren Oligomeren, dann zu Protofibrillen und schließlich zu Fibrillen, den Amyloid-Plaques, heranwachsen. Diese Plaques wiederum induzieren die Verklumpung des Tau-Proteins, das neben dem Beta-Amyloid als Charakteristikum der Erkrankung gilt. Die Folge ist die allmähliche Zerstörung von Millionen neuronaler Zellen im Gehirn.

Am Computer modellierte Moleküle sollen nun die Bildung der gefährlichen Proteinfibrillen verhindern. Dazu wurden in dreidimensionalen Darstellungen starre Heterozyklen virtuell an Peptide angedockt, um passgenaue Partner zu entdecken. Fündig wurden die Forscher schließlich bei den Acylaminopyrazolen. Sie erwiesen sich als komplementär zu den »klebrigen« Kanten der Beta-Amyloid-Moleküle und bildeten mit ihnen in organischen Lösungsmitteln stabile Komplexe. Aminopyrazole könnten sich also schon sehr früh als Schutzkappen auf die wachsenden Peptidaggregate setzen und deren weiteres Voranschreiten stoppen.

Damit sich die Substanzen nur selektiv an die Beta-Amyloid-Moleküle und nicht an gesunde Proteine heften, wurde in einem weiteren Schritt ein so genanntes »Adress-labelling« integriert. Dazu wurde die Aminosäure-Sequenz KLVFF an die Heterozyklen angehängt. Diese kommt auch im Beta-Amyloid vor und löst vermutlich dessen Aggregation aus.

Erste In-vitro-Tests verliefen sehr viel versprechend: In einem Testmodell, das die Plaquebildung mittels Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie nachweist, verhinderten die Substanzen fast vollständig die Aggregatbildung. »Kleinere Aggregate als Octamere kann die Methode allerdings nicht nachweisen«, räumte der Chemiker ein. Dies sei jedoch nicht von entscheidender Bedeutung, da beim Morbus Alzheimer die Plaques mit einer Größe zwischen 50 und 100 Kettenglieder am gefährlichsten seien. Es folgten Untersuchungen an lebenden Nervenzellen aus Hühnerembryonen., denen Fibrillen zugesetzt wurden. Das Ergebnis: Die mit den entwickelten Substanzen behandelten Zellen lebten beträchtlich länger als unbehandelte. Zurzeit laufen erste Versuche mit transgenen Mäusen. »Dies ist jedoch zunächst ein Schuss in den Ofen gewesen«, bedauerte Schrader. Die Stoffe zeigten keinerlei Wirkung. Schrader führt dies auf die Art der Applikation zurück: Die Substanzen wurden über die Nasenschleimhaut verabreicht und nun gelte es zu klären, ob die Substanzen die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Genau dies sei auch das Problem zahlreicher anderer viel versprechender Therapieansätze wie aktive und passive Vakzinen gegen das Beta-Amyloid-Molekül, α- und g-Sekretase-Inhibitoren oder die Elimination des »Plaques-Klebstoff-Proteins« Serum Amyloid P (SAP) mittels der Substanz CPHPC. »Die Alzheimer-Forschung ist ein großes und zudem sehr komplexes Forschungsgebiet und unsere Forschungsarbeiten sind nur ein kleiner Beitrag auf dem Weg zum Erfolg«, so das Fazit von Schrader.

 

Neurogenese mit Dopamin stimulierbar

Das Dogma, dass sich Zellen des zentralen Nervensystems nicht neu bilden können, ist durchbrochen. Inzwischen ist sicher, dass auch beim Menschen in jedem Alter eine Neurogenese stattfindet und endogene Stammzellen pharmakologisch stimulierbar sind. Über neue Befunde, dass der Botenstoff Dopamin die adulte Neurogenese stimuliert, berichtete Dr. Günter U. Höglinger, Marburg.

Bereits in den 1960er-Jahren wiesen Forscher nach, dass im Hippocampus von Ratten auch nach der Geburt neue Nervenzellen entstehen. Etwa zwanzig Jahre später inspirierten Beobachtungen an Singvögeln die Wissenschaftler. Sie entdeckten, dass im Gehirn erwachsener Kanarienvögel neue Nervenzellen entstehen und diese funktional wichtig sind, damit die Vögel neue Melodien erlernen können.

Heute ist sicher, dass bei adulten Nagern und beim Menschen vor allem in zwei Zonen des Gehirns, in der so genannten subventrikulären Zone (SVZ) der Seitenventrikel und der subgranulären Zone (SGZ) des Gyrus dentatus im Hippocampus, eine konstitutive Neurogenese stattfindet, berichtete der Mediziner vom Department für Neurologie der Philipps-Universität Marburg.

Die SVZ beherbergt ein großes Reservoir an Stammzellen, aus denen jede Art neuraler Zelltypen entstehen kann. Junge Nervenzellen wandern in das olfaktorische System (Riechkolben) und fördern den Geruchssinn. Nervenzellen aus der SGZ wandern nur über sehr kurze Distanzen, um absterbende Neuronen zu ersetzen. Da der Hippocampus an der Regulation des Gedächtnisses beteiligt ist, beeinflussen die neu gebildeten Neuronen dort das räumliche Gedächtnis und die Regulation der Stimmungslage.

Das Potenzial zur Neurogenese scheint bis ins hohe Alter und auch bei Krankheit erhalten zu sein, was therapeutische Hoffnungen weckt. Bei Patienten mit Morbus Huntington, bei denen das neben der SVZ gelegene Striatum degeneriert, nehme die Dicke der SVZ mit höherem Krankheitsstadium zu, berichtete Höglinger. »Die Neubildung von Neuronen scheint kräftig angekurbelt zu werden.« Im Hippocampus von Alzheimer-Patienten seien Marker für neugebildete Neuronen überexprimiert, was für eine reaktiv vermehrte Neurogenese spreche. Ob eine adulte Neurogenese beim Menschen auch außerhalb der subventrikulären und der subgranulären Zonen stattfindet, sei jedoch fraglich.

Die Arbeitsgruppe um Höglinger forscht intensiv an den Grundlagen des Morbus Parkinson. Bei der Erkrankung degeneriert die Substantia nigra, die der wichtigste Produktionsort für Dopamin ist. Von dort wird der Botenstoff über Nervenfasern im Gehirn verteilt. Gehen die Dopamin produzierenden Zellen massenhaft unter, leidet das gesamte Gehirn an Dopaminmangel. Erst wenn etwa 80 Prozent der Zellen abgestorben sind, treten die klassischen Parkinson-Symptome wie Verlangsamung der Bewegungen, Steifheit und Zittern auf.

Bisher ist es noch nicht gelungen, die Degeneration der Substantia nigra aufzuhalten. Neue Ansätze zielen darauf ab, die Regeneration der Dopaminproduzenten anzuregen, erklärte Höglinger. Allerdings konnte seine Arbeitsgruppe Befunde über eine Neurogenese in der Substantia nigra als Artefakte widerlegen. 2002 zeigten andere Wissenschaftler, dass Vorläuferzellen in der adulten S. nigra durchaus neurogenes Potenzial haben und in Kultur neue Nervenzellen ausbilden. Diesen Prozess scheint die »erwachsene Umgebung« in vivo jedoch zu verhindern.

In Zellkultur- und Tierexperimenten konnte Höglingers Arbeitsgruppe erstmals zeigen, dass Dopamin ein potenter Stimulator der adulten Neurogenese ist. Umgekehrt führte Dopaminmangel zu einer verringerten Neurogenese im Hippocampus und Riechkolben. Die Gruppe wies nach, dass die teilungsaktiven C-Zellen (Vorläufer von Nervenzellen) von Dopamin-gefüllten Nervenendigungen kontaktiert werden und selbst Dopamin-Rezeptoren tragen. Wurden die Dopaminfasern bei Mäusen experimentell geschädigt, bildeten sie weniger neue Nervenzellen. Dieses Defizit konnte durch Levodopa-Substitution ausgeglichen werden, berichtete der Forscher in Worms.

Die Regulation der adulten Stammzellteilung durch Dopamin scheint auch beim Menschen zu funktionieren, denn auch hier werden Stammzellen von Dopaminfasern kontaktiert. Bei einem Dopamindefizit ist die Neubildung von Neuronen in der SVZ reduziert und weniger neue Nervenzellen gelangen ins olfaktorische System. Tatsächlich riechen Parkinson-Patienten schlechter, lange bevor die motorischen Störungen auftreten. Wenn sich die Neurogenese durch Botenstoffe wie Dopamin stimulieren lässt, eröffne dies ein großes therapeutisches Potenzial für neurodegenerative Erkrankungen, resümierte Höglinger.

 

Wasser unter der Röntgenlupe

Wasser ist ein ganz besonderer »Saft«. Es weist immerhin 41 Anomalien auf. Eine weitere Besonderheit entdeckte die Arbeitsgruppe um Dr. Uwe Bergmann, Stanford, bei röntgenspektroskopischen Experimenten: Flüssiges Wasser hat mehr Struktur mit weniger, aber stärkeren Wasserstoffbrückenbindungen als bisher angenommen.

Flüssiges Wasser ist die Basis jeglichen Lebens. Daher konzentrieren sich Forscher, die nach Leben im Weltall suchen, immer auf den Nachweis von Wasser, erklärte der Physiker vom Stanford Synchrotron Radiation Laboratory. »Im Vergleich zu anderen einfachen Flüssigkeiten hat Wasser eine hohe Wärmekapazität und dennoch eine gute thermische Leitfähigkeit. Die Tatsache, dass es sich beim Gefrieren ausdehnt und seine größte Dichte bei 4 \xa1C hat, ermöglicht zum Beispiel Fischen das Überleben am Grund eines ansonsten zugefrorenen Sees. Ungewöhnlich ist auch die hohe latente Verdampfungshitze und der hohe Schmelz- und Siedepunkt. Schließlich kommt kein anderer Stoff auf der Erde so geläufig in fester, flüssiger und gasförmiger Form vor.

Die Zusammensetzung des »Lebenselixiers« Wasser ist seit 1781 bekannt. Henry Cavendish entdeckte, dass es aus zwei Teilen Wasserstoff und einem Teil Sauerstoff besteht. Das Wassermolekül ist unvorstellbar klein. Seine Moleküle sind über Wasserstoffbrücken, die jedoch schwach sind, leicht brechen und rasch wieder neu gebildet werden, miteinander verbunden. »Pro Pikosekunde bricht eine Bindung und entsteht eine neue.« Des Weiteren bewegen sich Wassermoleküle rasend schnell, erklärte Bergmann. Allein durch Diffusion, also ohne äußere Einflüsse wie Strömung, Umrühren oder Erhitzen bewege sich ein Molekül pro Sekunde um eine Million Molekularabstände weiter. Im Zusammenhang mit der Homöopathie bedeutet dies, dass beim Potenzieren eines Stoffs keine »Abdrücke« einer »Information« im Lösungsmittel entstehen können, erklärte der Physiker in der lebhaften Diskussion.

Die Valenzelektronen der Atome im Wassermolekül sind stark von den Wasserstoffbrückenbindungen beeinflusst und können röntgenspektroskopisch erfasst werden. Im Eis liegen die Moleküle in tetraedrischer Anordnung vor, das heißt jedes Molekül ist mit vier weiteren verbunden. Beim Übergang vom festen in den flüssigen Aggregatzustand bleiben die vier Bindungen nach bisheriger wissenschaftlicher Meinung erhalten.

Zu einem anderen Ergebnis führten röntgenspektroskopische Versuche mit Wasser unterschiedlicher Zustände, bei denen die Absorption und Streuung von harten und weichen Röntgenstrahlen, die in einem Elektronenspeicherring (Synchrotron) erzeugt werden, gemessen wurde. Die Ergebnisse weisen daraufhin, dass jedes Wassermolekül im flüssigen Zustand durchschnittlich nur 2,2 relativ starke Wasserstoffbrückenbindungen mit seinen Nachbarn eingeht und nicht wie im gefrorenen Zustand durchschnittlich 3,5, erklärte der Physiker. Jedes Molekül bilde eine Brücke am Sauerstoffatom und eine am Wasserstoff aus. Als Folge dieser Asymmetrie formieren sich die Wassermoleküle zu Ringen oder Ketten. »Wasser hat mehr Struktur mit weniger, dafür aber stärkeren Wasserstoffbrücken als bisher vermutet«, fasste Bergmann die neuen Erkenntnisse zusammen. Diese Daten müssten nun in ein Modell eingearbeitet werden, das konsistent mit allen experimentellen und theoretischen Befunden ist.

Als weiteres Beispiel für den Einsatz der Röntgenabsorptionsspektroskopie (Röntgenlupe) stellte Bergmann wissenschaftliche Untersuchungen zur Photosynthese vor. Die photosynthetische Spaltung von Kohlendioxid und Wasser erzeugt Kohlenhydrate und den Weltbedarf an Sauerstoff. Sie ist die einzige grundlegende Nahrungsquelle der Erde und hat alle fossilen Energieträger wie Öl, Kohle und Erdgas erzeugt. Der Mensch benötigt Sauerstoff, um Kohlenhydrate zu verbrennen und ATP als biologischen Energielieferanten zu bilden.

Dieser lebenswichtige Prozess findet im Photosystem in der Thylakoidmembran der Chloroplasten statt. Für den für die Photosynthese entscheidenden Mangan-Cluster konnten die Wissenschaftler mit Hilfe der Röntgenlupe vier unterschiedliche Modelle entwickeln. Noch sei offen, so Bergmann, welches davon der Realität entspricht.

 

Bei Interaktionen Transportproteine beachten

Das Verständnis von Arzneimittelwirkungen und Wechselwirkungen hat sich in den vergangenen Jahren erheblich verbessert. »Insofern stellt sich die Frage, ob die zurzeit verwendeten Werkzeuge zur Beschreibung von Arzneimittelwirkungen überhaupt noch adäquat sind«, sagte Professor Dr. Heyo K. Kroemer von der Ernst-Moritz-Arndt-Universität in Greifswald. Vor allem vor dem Hintergrund, dass immer mehr Transportproteine für Arzneimittel entdeckt werden, sollten in der klinischen Prüfung spezifischere Kompartiment-Modelle herangezogen werden. Die Zukunft liege in der Mikro-Pharmakokinetik, zeigte sich der Pharmazeut überzeugt.

Transportproteine sind maßgeblich an der Absorption, Verteilung und Elimination zahlreicher Arzneistoffe beteiligt. Unter den 51 bislang beim Menschen identifizierten Vertretern ist das P-Glykoprotein (P-gp), das Produkt des MDR1-Gens, der am besten identifizierte Arzneimitteltransporter. Er wurde erstmalig im Rahmen der primären oder sekundären Resistenz gegenüber Zytostatika beschrieben. Mittlerweile ist bekannt, dass P-gp nicht nur in Tumoren, sondern auch in vielen anderen Organen wie Leber, Darm, Nieren, Gehirn, Plazenta und Herzen vorkommt.

Modellvorstellungen gehen davon aus, dass P-gp wie eine »Flippase« funktioniert, die ihre Substrate nach Bindung an intrazelluläre Domänen in den Extrazellularraum befördert. Da P-gp auf der apikalen (luminalen) Seite von Epithel- und Endothelzellen lokalisiert ist, wird der transzelluläre Transport von basolateral (gallenseitig) nach apikal (blutseitig) beschleunigt und von apikal nach basolateral behindert. Eine Hemmung des aktiven Transporters hat daher einen verbesserten Übertritt von der luminalen zur basolateralen Seite zur Folge. Dagegen reichern sich Wirkstoffe bei erhöhter Aktivität weniger stark in der Zelle an und verlieren ihre intrazellulären Effekte. Die Überexpression von P-gp in Tumorzellen gilt heute als wichtige Ursache der »Multidrug Resistance« gegenüber zahlreichen Zytostatika.

Für die Aufnahme von Xenobiotika in die Leber ist der OATP-C-Transporter verantwortlich. Eine eingeschränkte Funktion dieses Transporterproteins führt zu einer niedrigeren Konzentration des Arzneistoffs in den Hepatozyten und zu einer erhöhten Konzentration in der Peripherie. Prominentes Beispiel sei hier die Interaktion von Gemfibrozil mit Cerivastatin, sagte Kroemer. Das Fibrat hemmt das OATP-C-Protein, infolgedessen sich die Konzentration des Statins dramatisch in der Muskulatur erhöht und zur myotoxischen Wirkung führt.

Eliminationstransporter sind vor allem für hydrophile Stoffwechselprodukte unabdingbar, da diese nur aktiv ausgeschieden werden können. Dabei werden die Produkte entweder apikal oder basolateral ausgeschieden. Bei einer eingeschränkten Funktion eines Eliminationstransporters können andere Transportproteine aufreguliert werden. So führt zum Beispiel eine Mutation des apikalen Transporters MRP2, der für die Elimination von Glucuroniden verantwortlich ist, zu einer Aufregulierung des basolateralen Transporters MRP3. Dies hat zur Folge, dass die Konjugate statt in die Galle in die Blutbahn ausgeschieden werden (Dubin-Johnson-Syndrom).

Auch im Herzen sind kürzlich Eliminations- und Aufnahmetransporter identifiziert worden. So eliminiert ABCG2 unter anderem Medikamente, die in der Therapie maligner Erkrankungen eingesetzt werden und eine ausgesprochene Kardiotoxizität besitzen. Der Eliminationstransporter MRP5 transportiert als Substrat zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), das bei der Relaxation glatter Muskelzellen kardialer Gefäße eine große Rolle spielt. Der PDE5-Hemmer Sildenafil scheint zusätzlich MRP5 zu hemmen. Erste Untersuchungen weisen darauf hin, dass MRP5 mit dem kardialen Aufnahmetransporter OCTN2 vergesellschaftet ist, der zum Beispiel für die Aufnahme von Carnitin und Verapamil verantwortlich ist.

Selbst in kleinen kardiovaskulären Kompartimenten wie Thrombozyten gibt es Transportproteine. So konnte kürzlich der Nachweis erbracht werden, das MRP4 ein ADP-Transporter ist. Gesunde Thrombozyten weisen eine hohe Dichte Granula und eine hohe Dichte an ADP auf, das essenziell für die Aggregation ist. Dagegen konnte beim Hermansky-Pudlak-Syndrom, eine Erkrankung, bei der die Betroffenen immer leicht bluten, in den Thrombozyten eine stark reduzierte Dichte Granula und eine deutlich reduzierte MRP4-Konzentration nachgewiesen werden.

 

Soziale Sicherung in modernen Gesellschaften

Die Steigerung der wirtschaftlichen Wertschöpfung ist die notwendige und hinreichende Bedingung, um den wachsenden Bedarf an solidarischer Sicherung zu befriedigen. Mit dieser Feststellung resümierte der Gesellschaftsethiker und Jesuit Professor Dr. Friedhelm Hengsbach, Frankfurt am Main, seinen Vortrag zur sozialen Sicherung der modernen Gesellschaft.

Der Münchner Soziologe Ulrich Beck definiert moderne Gesellschaften als Risikogesellschaften. Risiken, die nicht durch persönliches Fehlverhalten, sondern durch gesellschaftliche Verhältnisse, fehlerhafte oder falsche Regeln verursacht werden, könne die überwiegende Mehrheit der Bevölkerung nicht privat absichern, sagte Hengsbach. Da das Risiko der sozialen Absicherung mit dem Beschäftigungssystem verzahnt und dieses wiederum mit den positiven und negativen Funktionen der Finanzmärkte verquickt sei, analysierte er Risiken auf den Ebenen des Sozialstaats, der Beschäftigungssysteme und des Finanzwesens.

Die gesellschaftlichen Risiken für den Einzelnen, zum Beispiel durch Armut, Krankheit, Zugehörigkeit zum weiblichen Geschlecht oder die Umwelt, nähmen zu, konstatierte der Theologe und Buchautor. Zugleich blieben vitale Bedürfnisse der Menschen unbefriedigt. Die meisten Bürger »leben unter ihren Verhältnissen« und es bestehe ein höherer Bedarf an solidarischer Sicherung: »viel mehr als bisher geleistet wird«. Die Grundlagen der herkömmlichen solidarischen Systeme scheitern , weil sie an eine kontinuierliche Arbeitstätigkeit, eine vorwiegend sexistische Arbeitsteilung und die Regelhaftigkeit von Haushalten mit mehreren Kindern gekoppelt sind.

Den gegenwärtigen »Feldzug gegen den Sozialstaat« bezeichnete Hengsbach nicht als Lösung, sondern als Bestandteil der Krise. Das Bildungs- und das Gesundheitssystem hätten einen hohen Anteil an der Produktivität der Arbeitskräfte und trügen erheblich zur Wertschöpfung bei, auch wenn sie selbst nicht produktiv seien. Als Ethiker wandte er sich gegen die Einstufung der Gesundheit als Ware wie jede andere auch. Diese sei ein persönliches Gut und habe daher einen besonderen Charakter. Als Vertrauensgut dürfe sie nicht allein dem Markt überlassen werden. Auf das »Risiko Sozialstaat« habe die politische Klasse in den letzten Jahren jedoch mit einem »Reformspektakel« reagiert mit dem Ziel, mehr Wettbewerb zu erreichen und bestehende Machtverhältnisse umzukehren. Dies sei erreicht: »Ökonomie und Politik bestimmen, was medizinische, therapeutische und pflegerische Kompetenz ist.« Hengsbach monierte eine »Deformation der Solidarität«, wenn gesellschaftliche Risiken individualisiert und »Grundrechte in private Tauschverhältnisse überführt« werden.

»Die Antwort wäre eine demokratische Solidarität.« Diese würde alle Personen, die ihren Lebensmittelpunkt im Geltungsbereich der Verfassung haben, einbeziehen und alle Einkommen, die hier entstehen, beitragspflichtig machen. Dann gebe es auch keine Beitrags- und Versicherungspflichtgrenze mehr. Solidarische Leistungen müssten »von unten her gesockelt« werden, das heißt alle Menschen einbeziehen. Von oben her könnten sie »gedeckelt« werden, da wohlhabende Menschen selbst zusätzlich vorsorgen könnten.

Die Beschäftigungssituation ist gekennzeichnet von einer »verfestigten Massenarbeitslosigkeit«. Trotz der vielfältigen Ursachen gebe die Politik allein den Arbeitslosen und dem Arbeitsmarkt die Schuld. Doch der Druck auf Arbeitsmarktregeln wie Kündigungsschutz und Tarifpolitik setze eine Spirale nach unten in Gang, welche die Binnennachfrage schwächt. Hengsbach hält die Erwerbsarbeit, nicht das Bildungssystem, für den Schlüssel zur gesellschaftlichen Integration. »Die Zukunft der Arbeit ist die Arbeit am Menschen.« Die Menschen stünden an der Schwelle von der Industrie- zur Dienstleistungsgesellschaft. Eine Wertschöpfung geschehe auch durch Arbeit am Menschen und dies müsse gewürdigt werden.

Der Grad der solidarischen Absicherung in modernen Gesellschaften richte sich, so Hengsbach, nach den kollektiven Erwartungen an die Lebensqualität, dem Ausmaß gesellschaftlicher Risiken, den verfügbaren Ressourcen und dem Potenzial wirtschaftlicher Wertschöpfung. Top

© 2005 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa