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Arzneiformen für Kinder

09.05.2005  00:00 Uhr
6. ZL-Expertenforum

Arzneiformen für Kinder

von Manfred Schubert-Zsilavecz und Mona Tawab, Eschborn

Geeignete Arzneiformen für Kinder und Jugendliche war das Schwerpunktthema des 6. ZL-Expertenforums am 20. April in Eschborn. Neben der Beurteilung vorhandener Arzneiformen standen die Entwicklung neuer Formen und der dabei zu erwartende rechtliche Hintergrund im Mittelpunkt.

Ziel der Forschung müsse das Erkennen und Schließen vorhandener Versorgungslücken sein, sagte Professor Dr. Jörg Breitkreutz von der Universität Düsseldorf. Neben der geschmacklichen Akzeptanz müssen der pH-Wert des Magens, die Fähigkeit, feste orale Arzneiformen aufzunehmen und die altersentsprechende Enzymausstattung berücksichtigt werden. So lange Alkohol- und Aldehyddehydrogenase oder Kopplungsenzyme nicht ausreichend arbeiten, seien nicht nur bestimmte Arznei-, sondern auch Hilfsstoffe für Kinder ungeeignet. Das besondere Problem bei Kindern sei, dass es sich um eine sehr heterogene Gruppe handelt. Am häufigsten mit diesen Problemen konfrontiert sind Pädiater und Apotheker in Krankenhäusern. So tritt das Phänomen des Off-label-Use oder sogar Off-licensed-Use bis zu einer Häufigkeit von 90 Prozent im klinischen Bereich auf. Je kleiner und je schwerer die Kinder erkrankt sind, desto wahrscheinlicher sind nicht zugelassene Anwendungen. Bei niedergelassenen Pädiatern fallen nur etwa 14 Prozent der Verordnungen unter den Off-label-Use.

Interessanterweise spielten dabei die neueren Arzneistoffe nur eine untergeordnete Rolle. Vielmehr tendieren Pädiater eher zu einer konservativen Auswahl. Deshalb sind unter den Top Ten der in Krankenhausapotheken für Individualrezepturen für Neugeborene und Kleinkinder eingesetzten Arzneistoffen Wirkstoffe wie Chloralhydrat, Coffeincitrat, Theophyllin, Natriumbenzoat, Paracetamol und Phenobarbital zu finden. Die Herstellung von Kapseln mit Diuretika, Antihypertensiva und anderen Arzneimittelgruppen sind Alltag. Da bisher versäumt wurde, neben den Rezepturen auch die Indikationen, Dosen, das Alter und weitere Informationen zu den kleinen Patienten zu dokumentieren, fehlen laut Breitkreutz übertragbare Daten und standardisierte Vorschriften, die allen Apothekern zur Verfügung stehen. Als typische und altersgemäße Arzneiformen gelten flüssige Oralia und in Deutschland auch rektale Zubereitungen, so weit die Arzneistoffe über eine ausreichende Bioverfügbarkeit bei rektaler Anwendung verfügen. Zum Beispiel ist Penicillin deshalb als Zäpfchen nicht formulierbar. Inzwischen bestünden aber zahlreiche Erfahrungen, dass auch Dreijährige durchaus Tabletten einnehmen können, wenn es keine Alternative gibt.

Um Dosierung und Applikation insgesamt zu vereinfachen, sprach sich Breitkreutz für die Entwicklung multipartikulärer Arzneiformen aus. Pellets, Mini- oder Mikrotabletten lassen sich relativ einfach und sicher für Kinder dosieren und applizieren. Am Beispiel des Zytostatikums Mercaptopurin, das bislang nur als 50-mg-Tablette erhältlich ist, legte er dar, welche Maßnahmen ausprobiert wurden, um Eltern und Geschwister im häuslichen Umfeld durch Bruchstaub der mutagenen Substanz nicht zu gefährden. In der Fachinformation zu Mercaptopurin werden eine Reihe von Schutzmaßnahmen gefordert, die jedoch am heimischen Küchentisch nicht erfüllt werden könnten. Deshalb wurden den Eltern die Tabletten bereits geteilt zur Verfügung gestellt, wobei durch fehlende Bruchrillen die Teilung selbst von Profis nur unzureichend möglich ist. Um den Kontakt mit Substanzstaub möglichst gering zu halten, wurde versucht, die Bruchstücke in Kapseln zu applizieren. Hier zeigte sich aber, dass wegen der schlechten Bioverfügbarkeit große Teile der Dosen nicht resorbiert werden konnten. Die beste Lösung stellt in diesem Fall eine Suspension dar. Die Firma Medice hat sich inzwischen dem Problem angenommen und in Großbritannien eine dispergierbare 10-mg-Minitablette als klinisches Prüfmuster auf den Markt gebracht. Eine Zulassung ist in absehbarer Zeit zu erwarten, sodass auch in Deutschland demnächst für Kinder diese Tabletten zur Verfügung stehen werden.

Leichter dosieren ist möglich

Auch andere Hersteller bieten bereits lose Pellets zur genauen Dosierung für Kinder an. Vielfach werden jedoch noch Kapseln ausgefüllt. Allerdings sind die Dosierungssysteme zum Teil noch nicht richtig ausgereift. Neben den multipartikulären Systemen stehen auch verschiedene Bukkalarzneiformen wie gefriergetrocknete Plättchen, Schmelztabletten und Softchews ­ Tabletten, die gekaut, geschluckt oder wahlweise suspendiert werden können ­ zur Verfügung. Vor allem im amerikanischen Markt gibt es dafür schon Beispiele. Mucoadhäsive Filme ­ derzeit als Mentholerfrischungsplättchen im Lebensmittelbereich in Deutschland schon bekannt ­ gelten ebenfalls als Möglichkeit, Arzneistoffe leicht über die Länge des Filmes zu dosieren. Allerdings muss weiterhin auf die geschmackliche Akzeptanz geachtet werden. Auch wenn sich diese Arzneiformen, da sie sich im Mund sofort auflösen, schlecht vom Kind wieder ausgespuckt werden können, wird es sich nur ein- oder zweimal damit überlisten lassen. Breitkreutz warnte allerdings davor, Arzneimittel nicht zu sehr als »Süßigkeit« zu verpacken. Solchen Auswüchsen, wie das Lutschen von Nikotin-Lollis, was derzeit auf amerikanischen Schulhöfen zu beobachten sei, müsse man aktiv begegnen.

Die Möglichkeit, verstärkt Individualrezepturen einzusetzen, wurde von verschiedenen Teilnehmern in der Diskussion geäußert. Wegen mangelnder Kenntnisse über Bioverfügbarkeit, Stabilität und Verhalten der einzelnen Arzneistoffe unter den Resorptionsbedingungen des kindlichen Organismus, scheinen Hilfen notwendig. Vertreter des NRF machten darauf aufmerksam, dass als Reaktion auf die häufige Nachfrage nach speziellen Präparationen für Kinder bis Ende 2005 zu einer Reihe von Arzneistoffen eigene Rezepturvorschriften veröffentlicht werden.

Kinderarzneimittel ­ ein EU-Thema

Einen Einblick in die auf europäischer Ebene angestrebte Förderung der Entwicklung von Arzneimitteln und -formen für Kinder gab Dr. Despina Solomonidou von Novartis. Ziel der europäischen Zulassungsbehörde ist es nach amerikanischem Vorbild, die Zulassung kindgerechter Arzneimittel zu fördern. Derzeit beschäftigt sich ein Expertengremium mit der Umsetzung. Ab Ende 2006 soll ein Komitee aus 31 Mitgliedern sowie weiteren 11 Experten, darunter sechs Pädiater, über die Planung und Durchführung von Studien mit Kindern beraten und entscheiden. Außerdem plant die EMEA ein PIP, ein technisches und klinisches Entwicklungsprogramm für geeignete pädiatrische Arzneiformen. Ein solches Entwicklungsprogramm müssen die Hersteller, wenn das Komitee seine Arbeit aufgenommen hat, bereits kurz nach den ersten präklinischen Prüfungen entwickeln und festlegen. Allerdings ist dieses Vorgehen derzeit noch nicht in allen Punkten eindeutig festgelegt. Es gilt zudem nicht für alle Arzneistoffe, sondern nur für Indikationen, die im Kindesalter auftreten und wo es bislang noch keine Alternativen gibt. Die Hersteller werden durch dieses Vorgehen verpflichtet, innerhalb einer bestimmten Frist nach Zulassung des Arzneimittels für Erwachsene die Anforderungen des festgelegten PIP zu erfüllen. Als Anreiz ist an eine Verlängerung des Patentschutzes um sechs Monate gedacht. Allerdings sind dafür weitere zahlreiche Hürden zu nehmen. So muss zum Beispiel das Arzneimittel in allen EU-Staaten zugelassen werden. Wie sich die endgültigen Bestimmungen gestalten, bleibt abzuwarten. Positiv zu bewerten ist aber die Zusammenstellung der Arbeitsgruppe pädiatrische Arzneiformen der EMEA. In dieser Arbeit, die demnächst über die Homepage der EMEA (www.emea.eu.int) abzurufen ist, finden sich viele Informationen nicht nur zur Beurteilung der einzelnen Arzneiformen, sondern auch Hinweise zu Hilfsstoffen, Dosierhilfen, Packmittel und Geschmackskorrigenzien.

Genauigkeit durch Messlöffel

Im Rahmen einer Promotion und in Kooperation mit der »Hexal-Initiative Kinderarzneimittel« wurde am ZL unter anderem die Dosiergenauigkeit von 56 auf dem Markt befindlichen Amoxicillin-Trockensaftpräparate ermittelt. Diese enthalten zum Teil nur Amoxicillin, zum Teil eine Kombination aus Amoxicillin und Clavulansäure. Dr. Mona Tawab vom ZL stellte die Ergebnisse vor. Bei der Herstellung des Trockensaftes durch Laien können eine Reihe von Problemen auftreten. So gestaltet sich das Abmessen eines 1/4 Messlöffels als sehr ungenau. Im Regelfall erhalten die Kinder eine zu hohe Dosis an Amoxicillin. Beim Abmessen eines 1/2 Messlöffels ist die Abweichung weniger stark ausgeprägt, während bei vielen Produkten das Abmessen von einer gesamten Messlöffelfüllung der vergleichsweise pipettierten Menge entspricht. Am genauesten lassen sich sehr kleine Dosen mit einem Messbecher abmessen. Des Weiteren wurde die Sedimentation der verschiedenen Produkte beurteilt. In vielen Fällen ist bereits nach fünf Stunden eine deutliche Entmischung und Trennung der Suspension sichtbar, sodass der Verbraucher allein durch das Aussehen an das Aufschütteln erinnert wird. Es gibt aber auch Produkte, die über die gesamte angenommene Einnahmedauer von sieben Tagen kaum den Anschein einer Entmischung zeigen ­ nur die Analyse des Überstandes zeigt deutlich, dass sich der gesamte Wirkstoff schon nach kurzer Zeit abgesetzt hat. Neben dem Dosieren spielt die Lagerung der zubereiteten Trockensäfte eine entscheidende Rolle. Besonders bei Präparaten mit der thermolabilen Clavulansäure ist die Abnahme deutlich zu beobachten. Bei Kühlschranklagerung nimmt die Konzentration um etwa 15 Prozent ab, bei einer Lagerung bei Raumtemperatur um zwei Drittel. Auch die Amoxicillinkonzentration nimmt ab, bei Kühlschranklagerung um etwa 7 Prozent, bei Lagerung unter Raumtemperatur um 15 Prozent.

Für die Praxis empfahl Tawab, in der Beratung deutlich auf das korrekte Auffüllen, kräftiges Schütteln und die Lagerung im Kühlschrank hinzuweisen, um eine erfolgreiche Amoxicillintherapie zu sichern. Die Schlussfolgerung aus den Ergebnissen wurden auch in der Diskussion deutlich. Dosierhilfsmittel wie Spritzen sollten vermehrt eingesetzt werden, um vor allem bei den jüngsten Patienten eine höhere Dosiergenauigkeit und vereinfachte Gabe zu erreichen. Top

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