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Propentofyllin bei Morbus Alzeimer

26.04.2004
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Propentofyllin bei Morbus Alzeimer

von Horst J. Koch, Regensburg

Solange es keine Therapie gibt, die den progredienten Verlauf demenzieller Erkrankungen aufhält, sollten neben den etablierten Prinzipien wie der Acetylcholinesterasehemmung und NMDA-Antagonisierung Alternativen diskutiert werden. Besonderes Augenmerk gilt derzeit dem Xanthinderivat Propentofyllin.

Demenzielle Erkrankungen degenerativer oder vaskulärer Genese zeichnen sich auch nach der Einführung von Acetylcholinesterase-Hemmern und Glutamatantagonisten, die den Verlauf einige Jahre lang günstig beeinflussen können, durch ihre schlechte Prognose aus. Auf Grund der demographischen Entwicklung wird die Zahl an Patienten zunehmen und sowohl die Angehörigen fordern als auch die gesellschaftlichen Ressourcen binden. Insofern ist es notwendig und sinnvoll, neben etablierten pharmakologischen Prinzipien alternative Mechanismen zu diskutieren.

Zwar erwies sich das Xanthinderivat Propentofyllin in einigen klinischen Studien nur als gering antidementiv wirksam. Dennoch besitzt es bei guter Verträglichkeit vielfältige pharmakologische Eigenschaften, die es als Forschungssubstanz bei demenziellen Erkrankungen im Hinblick auf unterschiedliche Pathomechanismen wie Perfusion, Zytokinregulation oder Entzündung interessant machen. Propentofyllin ist als Tierarzneimittel bei cerebralen Durchblutungsstörungen zugelassen (Karsivan®, Veterinaria AG, Schweiz).

Physikochemie und Toxikologie

Die Kristalle von Propentofyllin (HWA 285; [3-methyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthine]) schmelzen bei etwa 70 °C und sind bei 25 °C zu 3,2 Prozent in Wasser löslich. Die orale LD50 bei der Maus (M) beträgt in Abhängigkeit vom Geschlecht zwischen 780 und 900 mg/kg und bei der Ratte (R) zwischen 940 und 1150 mg/kg. Nach intravenöser Gabe belaufen sich die entsprechenden LD50-Werte auf 168 bis 170 mg/kg (M) beziehungsweise 180 bis 195 mg/kg (R) und nach subkutaner Gabe auf 450 bis 508 mg/kg (M) beziehungsweise 338 bis 400 mg/kg (R) (Budavari et al., 1996). In Bezug auf die akute Toxikologie ist Propentofyllin vergleichbar mit dem Xanthin Coffein, dass für beide Spezies nach intravenöser Applikation eine LD50 von etwa 100 mg/kg aufweist (Spector, 1956). Aus den toxikologischen Daten des Propentofyllins lässt sich eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 20 bis 25 Prozent abschätzen.

Experimentelle Pharmakologie

Propentofyllin inhibiert die Phospodiesterase und den Na+-unabhängigen Adenosintransporter, sodass extrazellulär eine erhöhte Adenosinkonzentration und intrazellulär eine erhöhte cAMP und cGMP-Konzentration gemessen wird (Rodolphi, 1996; Schubert et al., 1996). Die Hemmung betrifft vorwiegend die PDE-Isoenzyme III und IV (Sweitzer et al., 2001). In der Tabelle 1 sind wichtige PDE-Isoenzyme zusammengestellt.

 

Tabelle 1: Wichtige Isoenzyme der Phosphodiesterase (PDE) mit dazugehörigem Second Messenger, ihrer Funktion und selektivem Inhibitor

PDESubstratOrt (Funktion)Selektiver HemmerAnmerkung I cGMP Neurone
glatte Muskulatur Vinpocetin Stimulation: Ca/Calmodulin II cGMP, cAMP Nebennieren (Aldosteronsekretion) ? Stimulation: cGMP III cAMP Herzmuskulatur
Thrombozyten Siguazodan
Milrinon Inhibition: cGMP IV cAMP Bronchien, Entzündungshemmung Rolipram cAMP-spezifisch V cGMP Mastzellhemmung, Gefäßrelaxation
(Bronchien) Zaprinast
(Sildenafil) cGMP-spezifisch VI cGMP Photorezeptor Zaprinast
Dipyridamol Stimulation: Licht VII cAMP Skelettmuskel/T-Zelle (Stimulation) ? cAMP-spezifisch

nach Raeburn und Advenier, 1995

 

Adenosin bewirkt über G-Protein- und cAMP-vermittelte A1-, A2- und A3-Rezeptorgruppen unter anderem eine Bronchokonstriktion und Vasodilatation, wirkt negativ chrono- und dromotrop und verlangsamt die atrioventrikuläre Überleitungszeit. Klinisch wird Adenosin als Antiarrhythmikum bei supraventrikulären Tachykardien eingesetzt (Berthold, 1999).

Zusätzlich zur Inhibition des Adenosintransporters zeichnen sich Xanthine durch einen Adenosinantagonismus aus, worüber sich partiell deren antiasthmatische Wirkung erklärt. Während Propentofyllin A1-Rezeptoren in einer Konzentration von 100 µmol antagonisiert, wirkt es sowohl bei A1- und A2A-Rezeptoren zwischen 1 und 100 µmol eher verstärkend (Borgland et al., 1998). Für die A3-Rezeptorengruppe, deren Antagonisten antiinflammatorische Effekte zeigen, liegen keine publizierten Studien mit Propentofyllin vor.

Durch das Missverhältnis von Influx zu Efflux von Calcium, zum Beispiel bei cerebraler Hypoxie, akkumuliert intrazelluläres Calcium (Calciumüberladung), das unter anderem für eine intrazelluläre Dysregulation und letztlich den Zelltod mitverantwortlich gemacht wird (Siesjö, 1988). Propentofyllin normalisiert den Calciumüberschuss und schützt so indirekt vor allem Mitochondrien, Zellmembranen und das Zytoskelett (DeLeo et al., 1982).

In tierexperimentellen Untersuchungen vermindert Propentofyllin in einer Dosierung von 10 mg/kg die Mikrogliaaktivierung (McRea, 1996). Dieser Mechanismus vermindert die Makrophagentransformation und ist darüber hinaus verantwortlich für die reduzierte Bildung freier Radikale und toxischer Zytokine im ZNS (Schubert et al., 1992, Noble und Wagstaff, 1997). Durch die Hemmung der Mikroglia sinkt auch die Konzentration von Prostaglandinen als Mediatoren entzündlicher Reaktionen. Indirekt wird ein günstiger Einfluss auf die Amyloidbildung aus dem Amyloidprekursorprotein, eine Schlüsselreaktion in der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer Demenz, postuliert.

Propentofyllin hemmt die Sekretion von Interleukin (IL)-1 und IL-6 aus aktivierten humanen mononukleären Zellen. Das Xanthinderivat unterdrückt darüber hinaus die Verfügbarkeit des Tumornekrosefaktors a aus aktivierter Mikroglia (Miki und Miki, 1991, Schubert et al., 1997). Im Gegensatz dazu wird die Sekretion des antiinflammatorisch wirkenden Zytokins IL-10 gefördert (Sweitzer et al., 2001). Die Bildung des Nervenwachstumsfaktors (NGF), der Wachstum und Überleben von Neuronen fördert, wird durch Propentofyllin begünstigt sowie einem Mangel im Alter entgegengewirkt (Yamada et al., 1997). In Degenerationsmodellen (Ratte) antagonisiert Propentofyllin die durch spezifische Anti-NGF-Antikörper provozierte septalen Veränderungen zwischen den Vorderhörnern der Seitenventrikel (Nitta et al., 1996).

In cerebralen Ischämieexperimenten (Wüstenrennmaus, Ratten) konnte eine Infusionsbehandlung mit 0,1 mg/kg/min Propentofyllin die Infarktgröße am Tag nach dem Ereignis merklich verringern (Park und Rudolphi, 1994; DeLeo et al., 1988). Astrozyten wurden nach Gabe von 10 mg/kg Propentofyllin vor dem Ischämieexperiment deutlich weniger aktiviert (Kindy et al., 1992). In einer Dosis von 10 und 20 mg/kg konnte Propentofyllin im Ischämieexperiment bei der Ratte einen Anstieg des extrazellulären Glutamats, einer exzitatorischen Aminosäure, die über NMDA-Rezeptoren wirkt, verhindern (Miyashita et al., 1992). Eine vergleichbare Hemmung der Dopaminfreisetzung nach transienter Hypoxie ließ sich für Dopamin nachweisen (Shimizu et al., 1993). Propentofyllin schützt Muskarinrezeptoren bei Gewebeschwund im Vorderhirn der Ratte, der durch experimentelle Läsionen provoziert wurde (Fuji et al., 1993). In experimentellen Untersuchungen an der gleichen Species beobachteten Grome et al. (1996) eine verbesserte lokale cerebrale Perfusion in einem Dosisbereich zwischen 0,5 und 1,5 mg/kg nach intravenöser Gabe. Die kognitiven Fähigkeiten, zum Beispiel gemessen im Wasserlabyrinth, von Ratten mit Defekten im Vorderhirn (Diencephalon und Telencephalon) werden durch Propentofyllin verbessert (Fuji et al., 1993). Auch bei vaskulären Demenzmodellen (ältere Tieren mit Hypertonie) ließ sich nach oraler Gabe von 25 mg/kg eine antidementive Wirkung nachweisen. Die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften von Propentofyllin sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.

 

Tabelle 2: Übersicht wichtiger pharmakologischer Eigenschaften von Propentofyllin

ZielstrukturWirkungPhysiologische Bedeutung PDE III/IV H Z: cAMP, cGMP, IL-10 Adenosinwiederaufnahme H Z: Adenosin (A: Substanz P*) Mikrogliaaktivierung [Hortega-Zellen, Oligodendroglia] H A: IL-2b, IL-6, TNF-a, O2-Radikale, Prostaglandine* Astrozytenaktivierung (Blut-Hirnschranke, Makroglia) H Erhalt der regulatorischen Funktion Calciumeinstrom H Zellintegrität/Zellfunktion Glutamatfreisetzung H Analgesie (mit *), Zellintegrität zerebrale Durchblutung S Sauerstoff/Nährstoffversorgung NGF-Freisetzung S Zellwachstum und Zellintegrität

H = Hemmung; S = Stimulation

 

Pharmakokinetik

Die klinische orale Dosis in Studien betrug dreimal täglich 300 mg, wobei sie vorzugsweise eine Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen wurde. Bei Hunden wird Propentofyllin rasch mit einer Bioverfügbarkeit von 30 Prozent resorbiert (Tmax circa 15 Minuten) und mit einer HWZ von etwa 30 Minuten vorwiegend in der Leber metabolisiert. Die Metabolite werden zu 80 bis 90 Prozent renal eliminiert (Fachinformation Karsivan).

Bei Probanden betragen die Tmax 2,2 Stunden und die Eliminationshalbwertszeit etwa 0,74 Stunden (Kwon et al., 1998). Die Flächen unter der Kurve (AUC) für die Muttersubstanz und den Metaboliten OH-Propentofyllin betragen 508 beziehungsweise 460 ng*hr/ml. Nach oraler Gabe von 200 mg wird ein maximaler Blutspiegel von 828,4 ng/ml erzielt.

Klinische Studien

Erfahrungen mit Propentofyllin in klinischen Studien liegen für die Alzheimer Demenz, vaskuläre Demenzen und bei Schlaganfällen vor. Mielke et al. (1996) untersuchten placebokontrolliert die Wirksamkeit bei 25 Patienten mit vaskulärer Demenz. Neben einer gesteigerten Glucoseutilisation (PET) im motorischen Kortex fanden sie auch eine leichte Verbesserung der kognitiven Funktion.

In einer multizentrischen placebokontrollierten Studie mit 190 Demenzpatienten konnten Möller et al. (1994) nach drei Monaten oraler Therapie mit dreimal täglich 300 mg eine diskrete Erholung der kognitiven Leistungsfähigkeit feststellen, wobei die günstigen Effekte in zwei von acht Testverfahren nachzuweisen waren.

In einer klinischen Prüfung mit ambulanten Patienten (n = 260) über 12 Monate zeigte sich, in Einklang mit den oben beschriebenen durchblutungsfördernden Eigenschaften, dass Propentofyllin vor allem bei vaskulären Demenzentitäten Vorteile brachte (Marcusson et al., 1997).

Eine Meta-Analyse (n = 523) von zwei kontrollierten Studien wies eine Verbesserung über alle Demenzformen nach, wobei nach ärztlichem Urteil besonders vaskuläre Demenzpatienten von der Behandlung profitierten (Kittner, 1996). Fasst man die Ergebnisse zusammen (Kittner et al., 1997), profitieren Demenzpatienten nicht einheitlich von der Behandlung. Zwar zeigten die gepoolten Daten über alle Demenzformen sowohl im GBS (Gottfries-Brane-Steen-Scale) als auch im SKT (Syndrom-Kurzttest) und im Arzturteil ein signifikant gutes Ergebnis, aber in Bezug auf die Alzheimer-Erkrankung wurden nur in der GBS und dem SKT signifikante Ergebnisse erzielt. Das globale Arzturteil und der SKT fielen dagegen nach sechsmonatiger Therapie nur für vaskuläre Demenzen signifikant günstig aus. Insgesamt scheint Propentofyllin bei vaskulären Psychosyndromen etwas wirksamer zu sein. Eine Zulassung für eine klinische Anwendung in der Humanmedizin ist bisher nicht erfolgt, wobei zum Beispiel mit Cholinesterase-Hemmern und Memantine wirksame Behandlungsalternativen sowohl für vaskuläre als auch für neurodegenerative Erkrankungen zur Verfügung stehen (Koch et al., 2004).

Nebenwirkungen und Interaktionen

Die Nebenwirkungen unter therapeutischer Dosierung lassen sich meist über die pharmakologischen Effekte erklären, schwere laborchemische oder kardiovaskuläre Veränderungen wurden bisher nicht beschrieben. Übelkeit (10,7 versus 3,7 Prozent), Schwindel (9 versus 4,2 Prozent), Kopfschmerzen (6,7 versus 2,8 Prozent), Bauchschmerzen (4,8 versus 1,5 Prozent) oder Flush (4,5 versus 1,5 Prozent; Gefäßerweiterung), zählen verglichen mit Placebo zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen (Kittner et al,. 1997).

In unter 4 Prozent der Fälle treten Dyspepsie, Appetitlosigkeit, Hitzewallungen oder Erbrechen auf. Interaktionen von Propentofyllin wurde bisher nicht spezifisch geprüft. Auf Grund seines Wirkungsprofils ist es sinnvoll, auf Wechselwirkungen mit Vasodilatatoren, Antihypertonika oder PDE-Hemmern zu achten.

Ausblick

Propentofyllin hat sich in tierexperimentellen und humanpharmakologischen Studien als gut verträgliche antidementiv wirkende Substanz erwiesen. Sie hemmt neurodegenerative und neurovaskuläre Prozesse und verbessert die cerebrale Durchblutung. Als pharmakologische Angriffspunkte wurden die Phospodiesterase, der Adenosintransporter und -rezeptoren sowie Wirkungen auf Zytokine, Gewebshormone und Membrankanäle beschrieben. Die Differenzierung und Gewichtung der einzelnen Wirkmechanismen und deren Modulation im Hinblick auf die erwünschten antidemenziellen Eigenschaften ist Aufgabe weiterer experimenteller und klinischer Forschung und trägt zum Verständnis der Pathophysiologie und möglicher therapeutischer Ansätze zur Behandlung von Demenzen bei.

 

Zusammenfassung Das Xanthinderivat Propentofyllin besitzt multiple neuropharmakologische Wirkungen. Neben der Hemmung der Phosphodiesterase und des Adenosintransporters, die zu einer cAMP/cGMP-Erhöhung in der Zelle und einer Adenosinerhöhung extrazellulär führen, reduziert es die Aktivierung von Mikroglia, verbessert die cerebrale Durchblutung, induziert wachstumsfördernde und antiinflammatorische Effekte. Die klinischen Daten weisen vor allem bei vaskulären Demenzformen auf eine antidementive Wirksamkeit der gut verträglichen Substanz hin. Auf Grund der multiplen Wirkmechanismen kann Propentofyllin zum Verständnis der Pathophysiologie von vaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen beitragen.

 

Literatur beim Verfasser

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Dr. rer. nat. Horst J. Koch MFPM DCPSA
Bezirksklinikum Regensburg
Universitätsstraße 84
93053 Regensburg
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