Pharmazeutische Zeitung online

Okkulter Blutverlust unter oraler Gabe

14.04.2003
Datenschutz bei der PZ
LAS versus AS

Okkulter Blutverlust unter oraler Gabe

von Christoph Raschka , Emanuel Lipinski , Walter Magnet, Horst J. Koch und Arno Schöneberger

Gastrointestinale Blutungen gehören zu den gefürchteten Nebenwirkungen der Thrombozytenaggregationshemmung (3,4), wenn auch die empfohlene Dosis im Laufe der letzten Jahre immer weiter reduziert werden konnte. Vor allem die lokale Schädigung der Magenschleimhaut sollte durch die Entwicklung des Lysin-Acetylsalicylates (LAS) reduziert werden.

Erste vergleichende Untersuchungen zur gastrointestinalen Verträglichkeit wurden von Aron et al. (1) mit allerdings recht hohen Dosierungen durchgeführt. Dabei kam es unter täglicher oralen Applikation von 2 g D,L-Lysin-mono-acetylsalicylat in zehn Prozent der Fälle zu leichten okkulten gastrointestinalen Blutungen, die deutlich unter der Erythrozytenausscheidung konventioneller Präparationen lag. In dieser Untersuchung soll überprüft werden, ob auch unter der heute üblichen Dosierung von 100 mg ASS ein Vorteil von LAS hinsichtlich der gastrointestinalen Verträglichkeit und dem Auftreten von okkulten gastrointestinalen Blutverlusten nachweisbar ist.

Methodik

Eingeschlossen in die randomisierte, kontrollierte, prospektive Studie wurden 110 freiwillige Patienten mit informiertem Einverständnis (19 Frauen, 91 Männer, Durchschnittsalter 60,2 Jahre, sd = 9,4 Jahre) der kardiologischen Rehabilitationsklinik Königstein mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit (n = 84), hypertensiver Herzerkrankung (n = 8), peripherer AVK (n =7), absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern (n = 7), Z. n. TIA (n = 2), dilatativer Kardiomyopathie (n = 1), generalisierter Gefäßsklerose (n = 1) ohne vorbestehende Therapie mit einem Acetylsalicylsäurepräparat. Außerdem musste die Testung mit dem Hämagglutinations-hemmtest und Hämoccult-Test vor Studienbeginn negativ ausfallen. Ausgeschlossen wurden ebenso Patienten mit bekannter Ulkusdiathese, Blutgerinnungsstörungen und anderen schweren Erkrankungen oder Schwangerschaft.

Jeweils 55 Patienten wurden zwischen 12/97 und 03/99 randomisiert täglich 180 mg D,L-Lysin-mono-acetylsalicylat (Delgesic®) per oral (entsprechend 100 mg Acetylsalicylsäure) oder 100 mg einer konventionellen oralen Acetylsalicylsäure-Präparation (Aspirin®) als Dauertherapie eingestellt. Die Studienmedikation für den Beobachtungszeitraum von drei Monaten wurde von Linden-Arzneimittel-Vertrieb-GmbH, Heuchelheim, zur Verfügung gestellt.

Alle Patienten bekamen 2 Briefchen mit jeweils einem Hämagglutinationstest, der nach einem Monat zurückzusenden war. Der Hemeselect®-Test ist eine immunchemische Probenanalyse, welcher als Reaktionsprinzip die umgekehrt passive Hämagglutination zu Grunde liegt (RPHA – reverse passive hemagglutination). Dabei werden Hühnererythrozyten als Träger verwendet, die zuvor mit spezifischen Antihuman-Hämoglobin-Antikörpern überzogen wurden. Die so beschichteten Erythrozyten agglutinieren in Gegenwart von humanem Hämoglobin in der positiven Stuhlprobe. Dreißig Minuten nach Mischen des Reagenz mit der Stuhlprobe kann der Nachweis auf okkultes Blut im Stuhl erfolgen. Ein positives Testergebnis zeigt sich durch Bildung eines Ringes, der im Durchmesser größer und dicker als die Negativkontrolle ist. Die Patienten wurden gebeten, einen Fragebogen (Items: Beschwerden ja/nein) nach drei Monaten an die Klinik zurückzuschicken.

Ergebnisse

Von 110 eingeschlossenen Patienten schickten 66 Patienten nach einem Monat valide Proben zur Auswertung zurück. Davon waren aus der ASS-Gruppe mit 32 Patienten nach vier Wochen sechs Proben im Hemeselect®-Test positiv ausgefallen, in der LAS-Gruppe mit 34 Probanden war ein positiver Testausfall zu verzeichnen (p = 0.044, Fisher-Test). Das relative Risiko einer Blutung in der ASS-Gruppe im Vergleich zur LAS-Gruppe betrug etwa 6.

Die Auswertung der Patienten-Fragebögen ergab für einen Zeitraum von insgesamt zwölf Wochen Beschwerden bei 1/36 Patienten der LAS-Gruppe und 8/38 Patienten der ASS-Gruppe (p=0,017, Fisher-Test). Es ergaben sich keine Unterschiede bezüglich des Zeitpunktes der Medikamenteneinnahme (vor oder nach dem Essen). Die koloskopische Abklärung des positiven Hämagglutinationstests hatte bei einem Patienten (ASS-Gruppe) ein Kolonkarzinoms aufgedeckt, das erfolgreich operiert werden konnte.

Diskussion

Lysin-acetylsalicylat (LAS) ist eine innovative Modifikation der bereits 1899 in die Therapie eingeführten Acetylsalicylsäure (ASS). Wegen der hohen Wasserlöslichkeit wird die Substanz rasch absorbiert und im Plasma zu Lysin und Acetylsalicylsäure gespalten. ASS hemmt unter anderem die Cyclooxygenase, wodurch das zytoprotektive und schmerzmediierende PGE2 in seiner Funktion beeinträchtigt wird, so dass vermehrt Leukotriene und freie Radikale entstehen und die Produktion und Sekretion von protektivem Magenschleim gehemmt wird. Diese Wirkung ist unabhängig von der lokalen Wirkung. Schon seit den 1930er-Jahren ist die Beziehung zwischen ASS-Einnahme und Schädigungen der Magenmukosa bekannt (2).

In einer Übersichtsarbeit von Roderick et al. (5), in der mehrere randomisierte Fall-Kontroll-Studien zusammengefasst wurden, ergab sich ein deutlich erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen unter ASS, wobei tödliche Blutungen allerdings äußerst selten auftraten. Die Einnahme von reiner ASS in der Dosierung von 325 mg per oral/d führte in Studien zu einem vermehrten gastrointestinalen Blutverlust, der über die Ausscheidung 51Cr-markierter Erythrozyten gemessen wurde, zur Folge hat (6).

Doch auch niedrigere Dosen von 100 mg/d per oral hatten einen statistisch signifikant nachweisbaren Abfall im Serum-Hämoglobin um 0,33 g/dl in einer zwölfmonatigen Beobachtungsphase zur Folge (6). In der vorliegenden Arbeit ergeben sich Hinweise für eine bessere Verträglichkeit von ASS in Form der löslicheren Verbindung mit der Aminosäure Lysin.

Unter der niedrigeren Dosierung in unserer Studie fand sich ein signifikant geringerer okkulter Blutverlust vier Wochen nach Therapiebeginn bei subjektiv deutlich besserer Verträglichkeit. Die Einnahme von D,L-Lysin-mono-acetylsalicylat Vorteile gegenüber der konventionellen Präparation birgt. Allerdings muss bei einem absolut gesehen niedrigen Risiko der höhere Jahrestherapiekosten für das LAS-Präparat (50,53 versus 14,38 Euro) berücksichtigt werden. Ein potentielle Alternative zur Löslichkeitserhöhung der Acetylsalicylsäure-Präparation im Sinne einer reduzierten lokal toxischen Wirkung stellen die magensaftresistente Tabletten dar, die eine Freisetzung der Wirksubstanz erst im Dünndarm zulassen („enteric-coated aspirin“). Auch mit dieser Präparation wird signifikant weniger okkultes Blut ausgeschieden (7).

 

Autorenerklärung

Die Studie wurde von den Autoren initiiert und durchgeführt. Die Studie wurde, abgesehen von der Bereitstellung der Studienmedikation, von keinem Pharmazeutischen Unternehmer unterstützt.

Literatur

  1. Aron, E., Delbarre, B., Besnard, J.-C.: Durch Acetylsalicylsäure bedingte Hämorrhagien des Verdaungstraktes. Vorteile von Lysinacetylsalicylat. Vortrag bei der Tagung der Société française de Thérapeutique et de Pharmacodynamic vom 10.5.1975. Thérapie 31, 247-256 (1976)
  2. Douthwaite, A.H., Lintott, G.A.: Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on the stomach. Lancet 1, 1222 (1938)
  3. Raschka, C.; Hammar, C.-H.; Bonzel,T.: Gerinnungshemmung bei Pati-enten mit gastrointestinalen Blutungsquellen während und nach PTCA und Stenting - Inzidenz und Prophylaxe bei 1061 Patienten. Herz/Kreislauf 24(2), 58-60 (1992)
  4. Raschka, C.; Hammar, C.-H.; Schreiner, G.; Strupp, G.; Bonzel, T.: The-ma: Gastrointestinale Blutungen. Zur Inzidenz und Prophylaxe von gastrointestinalen Blutungen bei 1061 Patienten mit PTCA. Der Kassenarzt 44, 36-38 (1992)
  5. Roderick, P.J., Wilkes, H.C., Meade, T.W.: The gastrointestinal toxicity of aspirin: an Overview of randomised controlled trials. Brit.J. of Clinical Pharmacology 35 (3), 219-226 (1993)
  6. Savon, J.J., Allen, M.L., DiMarino, A.J.Jr., Hermann, G.A., Krum, R.P.: Gastrointestinal Blood loss with low dose (325 mg) plain and enteric-coated aspirin. American Journal of Gastroenterology 90 (4), 581-585 (1995)
  7. Silagy,C.A., McNeil,J.J., Donnan,G.A., Tonkin,A.M., Worsam,B., Campion,K.: Adverse side effects of low-dose aspirin in an healthy el-derly population. Clinial Pharmacology & Therapeutics 54 (1), 84-89 (1993)

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Dr. Horst J. Koch
Bezirksklinikum
Universitätsstrasse 84
93053 Regensburg
E-Mail: horst.koch@bkr-regensburg.de
Top

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa