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Lang wirkendes Insulinanalogon Insulin detemir

14.03.2005
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Arzneistoffprofile

Lang wirkendes Insulinanalogon Insulin detemir

von Thilo Bertsche, Heidelberg, und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Uta Müller, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Insulin detemir (Levemir®) ist nach Insulin glargin (Lantus®) ein weiteres lang wirkendes Insulinanalogon zur Anwendung als Basalinsulin bei Diabetes mellitus. Im Vergleich zum etablierten NPH-Verzögerungsinsulin sollen diese Insulin-Analoga eine stabilere Blutglucoseeinstellung ermöglichen.

Insulin detemir ist ein lang wirkendes Insulinanalogon zur Anwendung als Basalinsulin in Kombination mit einem Mahlzeiten-bezogenen schnell und kurz wirkenden Insulin zur Behandlung des Diabetes mellitus. Die verzögerte Wirkung beruht auf der Einführung der Fettsäure C14-Myristinsäure an die Aminosäure Lysin an Position B-29. Im Vergleich zu Humaninsulin fehlt an Position 30 der B-Kette die Aminosäure Threonin. Dadurch aggregiert die native Form zu löslichen Hexameren, die nach der Injektion langsam dissoziieren. Die Monomere werden im subkutanen Gewebe, Blut und Zielgewebe reversibel an Albumin gebunden. Aus dieser Bindung wird das Insulin langsam und kontinuierlich freigesetzt.

 

Arzneimittelprofil Insulin detemir ist als Levemir® auf dem Markt. Levemir 100 E/ml Injektionslösung in einer Zylinderampulle enthalten je Ampulle 3 ml entsprechend, 300 E. Levemir 100 E/ml Injektionslösung in einem vorgefüllten Injektor enthalten je Injektor 3 ml, entsprechend 300 E. Eine Einheit von Insulin detemir entspricht 0,142 mg salzfreiem, wasserfreiem Insulin detemir. Eine Einheit von Insulin detemir entspricht einer I.E. von Insulin human. Der verantwortliche pharmazeutische Unternehmer ist Novo Nordisk A/S, 2880 Bagsvaerd, Dänemark. Vertrieb in Deutschland über Novo Nordisk Pharma (1).

 

Insulin detemir muss einmal oder zweimal täglich individuell dosiert werden. Bei Patienten, die zur Optimierung der Blutzuckereinstellung täglich eine zweite Dosis benötigen, kann diese abends oder vor dem Zubettgehen injiziert werden. Insulin detemir wird wie alle Insuline subkutan in den Oberschenkel, Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Wie bei Humaninsulin können die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption bei subkutaner Injektion in die Bauchdecke oder Oberarm höher sein als bei Gabe in den Oberschenkel. Die Injektionsstelle sollte daher nur innerhalb der gewählten Körperregion gewechselt werden. Insulin detemir darf nicht über Insulininfusionspumpen oder intravenös gegeben werden, da dies zu einer schweren Hypoglykämie führen kann. Eine intramuskuläre Gabe ist zu vermeiden. Wenn Insulin detemir mit anderen Insulinpräparaten gemischt wird, verändert sich das Wirkprofil einer oder beider beteiligter Komponenten. Das Mischen von Insulin detemir mit einem schnell wirkenden Insulinanalogon wie Insulin aspart führt verglichen mit Einzelinjektionen zu einem Wirkprofil mit einer geringeren und verzögerten Maximalwirkung.

Es gibt keine klinisch relevanten kinetischen Unterschiede in Abhängigkeit vom Alter und von der Nieren- oder Leberfunktion. Klinische Erfahrungen über die Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenität keinen Unterschied zwischen Insulin detemir und Humaninsulin gezeigt. Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Insulin detemir während der Stillzeit vor. Bei stillenden Frauen ist eventuell eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährung erforderlich (1-3).

Monitoring Hyper-/Hypoglykämie

Eine unzureichende Dosierung oder das Unterbrechen der Therapie kann, vor allem beim Typ-1-Diabetes, zu einer Hyperglykämie und zu diabetischer Ketoazidose führen, die sogar tödlich enden kann. Die ersten Symptome einer Hyperglykämie treten in der Regel allmählich über Stunden beziehungsweise Tage auf. Zu diesen Symptomen zählen Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitverlust sowie nach Aceton riechender Atem.

Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität können zu einer Hypoglykämie führen. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass eine schwere Hypoglykämie, die medizinische Hilfe durch Dritte erfordert, bei ungefähr 6 Prozent der mit Insulin detemir behandelten Patienten auftritt. Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich zum Beispiel durch eine intensivierte Insulintherapie deutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen und sollten dementsprechend intensiv beraten werden. Bei schon lange an Diabetes leidenden Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome. Begleiterkrankungen, besonders Infektionen und fiebrige Zustände, erhöhen in der Regel den Insulinbedarf. Jede Änderung hinsichtlich Stärke, Marke (Hersteller), Insulintyp, Insulinspezies (tierisches Insulin, Humaninsulin oder Humaninsulin-Analogon) oder Herstellungsmethode kann eine Veränderung der Dosierung erforderlich machen und darf nur unter strenger ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Bei 2 Prozent der Patienten kam es in klinischen Studien mit Insulin detemir zu Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötungen, Schwellungen oder Juckreiz. Versäumt der Patient, die Einstichstelle innerhalb des Injektionsbereichs regelmäßig zu wechseln, kann eine Lipodystrophie auftreten. Zu Beginn einer Insulintherapie sind Ödeme möglich. Allergische Reaktionen, Urtikaria und Ausschläge sind wahrscheinlich auf generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen zurückzuführen. Weitere Symptome einer generalisierten Überempfindlichkeit sind Juckreiz, Schweißausbrüche, Magenbeschwerden, angioneurotische Ödeme, Atembeschwerden, Herzklopfen und niedriger Blutdruck. Insulin detemir enthält m-Cresol, das allergische Reaktionen verursachen kann (1, 4).

Besser reproduzierbares Wirkprofil

Die Retardierung kommt durch die starke Assoziation von Insulin-detemir-Molekülen an der Injektionsstelle und eine Bindung an Albumine über die Fettsäure-Seitenkette zustande. Die Kombination dieser Verzögerungsmechanismen bewirkt, verglichen mit NPH-Insulin, eine besser reproduzierbare Resorption und ein besser reproduzierbares Wirkprofil.

Die maximale Serumkonzentration wird innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach subkutaner Injektion erreicht. Die Wirkdauer beträgt abhängig von der Dosis bis zu 24 Stunden, so dass die Anwendung einmal oder zweimal täglich erfolgen kann. Bei zweimaliger Gabe pro Tag wird nach zwei bis drei Injektionen das Steady-state erreicht. Es wurden keine klinisch relevanten, geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften festgestellt. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach subkutaner Injektion etwa

60 Prozent. Das relativ kleine scheinbare Verteilungsvolumen von ungefähr 0,1 l/kg weist darauf hin, dass sich ein hoher Anteil von Insulin detemir im Blutkreislauf befindet. Der Abbau entspricht dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv. Die terminale Halbwertszeit nach subkutaner Injektion wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Sie beträgt in Abhängigkeit von der Dosis 5 bis 7 Stunden (1, 4).

Stabilere Blutglucoseeinstellung

In einer offenen randomisierten Cross-over-Studie (5) wurde Insulin detemir mit NPH-Insulin an 59 Typ-1-Diabetikern verglichen. Die Patienten erhielten nach einer 14-tägigen Run-in-Phase mit einem Basal-Bolus-Regime mit NPH-Insulin sechs Wochen eine optimierte Basal-Bolus-Therapie mit Insulin detemir oder NPH-Insulin, jeweils einmal täglich. Insulin detemir erwies sich in der Blutzuckerkontrolle als vergleichbar wirksam wie NPH. Die nächtlichen Glucosespiegel unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsarmen. Die intraindividuellen Unterschiede der Nüchternblutglucose während der letzten vier Behandlungstage waren unter Insulin detemir jedoch geringer (p 0,001). Die zur Blutzuckereinstellung erforderlichen Dosen lagen für Insulin detemir aber 2,35fach höher als unter NPH. Während der letzten Behandlungswochen waren weniger hypoglykämische Episoden unter Insulin detemir (60 Prozent) zu beobachten als unter NPH-Insulin (77 Prozent; p = 0,049).

In einer größeren Studie (6) mit ähnlichem Studiendesign wurden 448 Patienten mit Typ-1-Diabetes an 46 Zentren in fünf Ländern im Verhältnis 2:1 mit Insulin detemir oder NPH behandelt. Nach sechs Behandlungsmonaten zeigten sich keine Unterschiede in den HbA1c-Konzentrationen zwischen den beiden Gruppen. Innerhalb der selbstgemessenen Nüchternblutglucosewerte waren unter Insulin detemir weniger Schwankungen als unter NPH zu beobachten (p 0,001). Das Risiko für Hypoglykämien war unter Insulin detemir um 22 Prozent niedriger als unter NPH-Insulin (p 0,05). Bei nächtlichen Hypoglykämien betrug der Unterschied 34 Prozent (p 0,005). Außerdem waren die nächtlichen Glucosespiegel glatter und stabiler unter dem Insulinanalogon (p = 0,05). Interessant war auch die Beobachtung, dass das Körpergewicht am Ende der Studie unter Insulin detemir signifikant geringer war als in der Vergleichsgruppe (p 0,001).

 

Fazit: Vorteile für die Blutzuckerkontrolle mit offenen Fragen Insulin detemir (Levemir®) ist im Gegensatz zu NPH-Insulin kein galenisch modifiziertes Insulin, sondern ein Insulinderivat, dass chemisch-strukturell verändert ist. Hieraus resultiert die kinetisch erwünschte verlängerte Wirkung. Ob sich hieraus aber auch Unterschiede ergeben, die sich zum Beispiel in einem erhöhten Risiko für Retinopathien oder malignen Erkrankungen manifestieren könnten, kann derzeit nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden.

Insulin detemir ist ein lang wirkendes Insulinanalogon zur Anwendung als Basalinsulin in Kombination mit einem Mahlzeiten-bezogenen kurz und schnell wirkendem Insulin. Die Dosierung von Insulin detemir muss individuell angepasst werden. Die veröffentlichte klinische Datenlage ist bislang noch limitiert. In den bisher veröffentlichten Studien wurden weniger hypoglykämische Episoden und eine stabilere Blutglucoseeinstellung im Vergleich zu NPH-Insulin beobachtet. Direkte Vergleichsstudien mit Insulin glargin (Lantus®) sind wünschenswert.

 

Literatur

  1. Levemir® ­ Fachinformation. Novo Nordisk, Stand: Juni 2004.
  2. Jhee, S.S., et al., Similarity of insulin detemir pharmacokinetics, safety, and tolerability profiles in healthy caucasian and Japanese american subjects. J. Clin. Pharmacol. 44 (2004) 258­264.
  3. Danne, T., et al., Insulin detemir is characterized by a consistent pharmacokinetic profile across age-groups in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 26 (2003) 3087­3092.
  4. Micromedex Inc., Drugdex® Online, Stand: 01.03.2005.
  5. Hermansen, K., et al., Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy. Diabetes Care 24 (2001) 296­301.
  6. Vague, P., et al., Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 26 (2003) 590­596.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche
Universitäts-Klinikum Heidelberg
Medizinische Klinik (Krehl-Klinik)
Abteilung Innere Medizin VI
Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Dr. Martin Schulz
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin
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