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Antirheumatikum soll Tumorausbreitung verhindern

10.03.2003
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Onkologie

Antirheumatikum soll Tumorausbreitung verhindern

von Christian Wetzler, Mainz

Seit einigen Jahren verfolgen Forscher in der Krebstherapie eine neue Strategie. Sie wollen nicht den Tumor selbst bekämpfen, sondern ihn von der Blutversorgung abschneiden. Neuen Versuchsergebnissen zufolge könnte das Zytokin Interleukin-1 hierbei ein geeigneter Ansatzpunkt sein.

Nicht jede Gruppe entarteter Zellen entwickelt sich zwangsläufig zu einem lebensbedrohlichen Krebsgeschwür. Hierfür benötigt der heranwachsende Tumor eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen. Erst die Bildung neuer Blutkapillare ermöglicht, dass sich Tumore vergrößern und metastasieren können.

Wissenschaftler verfolgen daher in der Krebstherapie eine neue Strategie: Sie wollen gezielt das Aussprossen neuer Blutgefäße, die so genannte Angiogenese, verhindern. Das schlägt sich auch in der industriellen Forschung nieder: Zahlreiche pharmazeutische und biotechnologische Unternehmen haben Substanzen entwickelt, die Angiogenese und Krebswachstum hemmen sollen. Einige dieser Angiogenese-Inhibitoren absolvierten in den vergangenen Jahren bereits erste klinische Tests – mit eher mäßigem Erfolg.

Deshalb suchen Forscher weiterhin nach neuen molekularen Angriffszielen zur Krebstherapie. Ein solches könnte Interleukin-1 darstellen, wie Forscher um Elena Voronov jetzt im Fachmagazin Proceedings of the National Academy of Sciences (Band 100, Seite 2645) berichten. Interleukin-1 ist ein Zytokin mit verschiedenen immunmodulierenden und wachstumsregulierenden Funktionen, das anscheinend auch für das Wachstum und die Ausbreitung entarteter Zellen eine wichtige Rolle spielt.

Im Körper tritt Interleukin-1 in zwei verschiedenen Varianten auf: als membrangebundenes Interleukin-1a (IL-1a) und als sezerniertes Interleukin-1b (IL-1b). Beide binden an die gleichen Rezeptoren und lösen ähnliche Reaktionen aus. Hervorstechend sind die entzündungsfördernden Eigenschaften.

Zu diesem proinflammatorischen Botenstoff existiert ein natürlicher Gegenspieler, der so genannte Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra), der seinem Aufbau nach ebenfalls zu den Zytokinen der Interleukin-1-Familie gehört. Bei rheumatoider Arthritis ist die Balance zwischen den beiden Gegenspielern gestört, wobei IL-1 die Überhand gewinnt. Helfen kann in diesem Fall der rekombinante Rezeptorantagonist: Eine IL-1Ra-Therapie senkte in klinischen Studien die Entzündungsaktivität und verzögerte die Gelenkdestruktion.

Hoffnungsträger auch bei Krebs

Zahlreiche In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten, dass dem Interleukin-1-System auch beim Krebswachstum eine bedeutende Rolle zukommt. Der Grund hierfür könnte sein, dass IL-1 als Regulator der Angiogenese maßgeblich an der Metastasierung von Tumorzellen beteiligt ist, vermutete das Team um Voronov.

Um die Arbeitshypothese zu stützen, züchteten die Wissenschaftler Mäuse, denen sie entweder das IL-1a-Gen oder das IL-1b-Gen ausgeschaltet hatten. Anschließend injizierten sie den Tieren Tumorzellen aus Haut-, Brust- und Prostatageschwüren. Während normale Mäuse innerhalb von 20 Tagen starben, lebten die gentechnisch veränderten Mäuse deutlich länger. In einigen Fällen entwickelten die so genannten Knock-out-Mäuse sogar überhaupt keine Tumore. Zudem wiesen sie keinerlei Anzeichen einer verstärkten Gefäßneubildung auf – der Voraussetzung des Tumorwachstums.

Umgekehrt konnten die Forscher zeigen, dass die Injektion von Interleukin-1 die Angiogenese verstärkt. Aus diesem Grund vermuteten die Wissenschaftler, dass der physiologische IL-1-Gegenspieler IL-1Ra in der Lage sein könnte, die Gefäßanbindung der Tumorzellen zu bremsen und somit Krebswachstum und Metastasierung zu verhindern. Und in der Tat zählten sie unter dem Mikroskop deutlich weniger Blutkapillare, nachdem sie die Melanomazellen mit IL-1Ra behandelt hatten.

Andere Angiogenese-Stimulatoren angestoßen

Derzeit richten sich Versuche, die Angiogenese zu hemmen, vor allem gegen den Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), den vermutlich wichtigsten körpereigenen Angiogenese-Stimulator. Daher hat die Arbeitsgruppe um Voronov nun untersucht, inwieweit das Ausschalten von Interleukin-1 die Expression des endothelialen Wachstumsfaktors verändert. In Zellkulturstudien konnten sie zeigen, dass Interleukin-1 tatsächlich für eine hohe Sekretion von VEGF nötig ist.

Vermutlich ist IL-1 ein Hauptschalter, der die Bildung weiterer Angiogenese-fördernder Faktoren wie VEGF vorantreibt. “Die Blockade eines einzigen Moleküls - und zwar von IL-1 - könnte demnach eine ganze Reihe nachgeschalteter Angiogenese-Stimulatoren hemmen“, erläutert Voronov.

Bereits zugelassen

Bezüglich des therapeutischen Potenzials von IL-1Ra zeigt man sich optimistisch. „Die Verwendung des IL-1-Rezeptorantagonisten zur Blockade der Zellaktivierung durch IL-1a und IL-1b könnte eine neue therapeutische Strategie zur Hemmung der Tumorangiogenese sein“, erklärte Voronov. Von Vorteil ist, dass mit Anakinra ein rekombinanter Interleukin-1-Rezeptorantagonist bereits zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen ist – mögliche Nebenwirkungen sind daher wohl eher nicht zu befürchten.

Angiogenese-Hemmstoffe wie IL-1Ra sind zwar im Allgemeinen sicher und weisen verglichen mit Zytostatika deutlich weniger Nebenwirkungen auf, doch Wissenschaftler und Mediziner werden sich zur Krebstherapie kaum allein auf die Wirkung von Angiogenese-Hemmern verlassen können. Vielmehr dürfte sich eine Kombination mit etablierten Strategien durchsetzen. Voronov: „Unsere präklinischen Studien stützen die Hoffnung auf einen erfolgreichen Einsatz des Rezeptorantagonisten in Kombination mit Tumorresektion und Chemotherapie“. Top

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