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Brennpunkt Auge

03.03.2003
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Ophthalmika

Brennpunkt Auge

von Matthias Unger, Würzburg

Insgesamt neun Arzneistoffe für Augentropfen kamen im Zeitraum von 1997 bis 2002 auf den Markt. Diese neuen Wirkstoffe stellte Professor Dr. Christel Müller-Goymann in einer Vortragsveranstaltung der DPhG-Landesgruppe Bayern, Regionalgruppe Würzburg, vor.

Zu den neuen Wirkstoffen zählen die den Augeninnendruck senkenden Prostaglandinderivate Latanoprost (Xalatan®), Bimatoprost (Lumigan®) und Travoprost (Travatan®), die alle einmal täglich appliziert werden müssen, berichtete Müller-Goymann vom Institut für Pharmazeutische Technologie an der Technischen Universität Carolo-Wilhelmina, Braunschweig. Mögliche Nebenwirkungen der Therapie sind eine Hyperämie (übermäßige Durchblutung) der Bindehaut, eine Pigmentierung der Iris durch einen erhöhten Melaningehalt und das Wachstum der Wimpern, das sowohl Längen- als auch Dickenzunahme betrifft.

Auch Brinzolamid (Azopt®), ein Sulfonamidderivat und Hemmstoff der Carboanhydrase II, sowie Brimonidin (Alphagan®), ein a2-Adrenozeptoragonist, können einen erhöhten Augeninnendruck senken. Beide Arzneistoffe werden zweimal täglich appliziert. Bei einer Therapie mit Brinzolamid, das verglichen mit der Vorgängersubstanz Dorzolamid wesentlich preiswerter ist, können Geschmacksstörungen auftreten. Mögliche Nebenwirkungen von Brimonidin sind Müdigkeit, Mundtrockenheit und ein okularer Juckreiz.

Als neue Augentherapeutika zur Behandlung der nicht-infektiösen Konjunktivitis sind Lodoxamid-Trometamol (Alomide®) und Emedastin (Emadine®) neu auf den Markt gekommen, sagte Müller-Goymann. Bei Lodoxamid handelt es sich um einen Mastzellstabilisator. Emedastin ist ein H1-Antihistaminikum vom Benzimidazoltyp, das auf Grund seiner Halbwertszeit von zehn Stunden zweimal täglich zu applizieren ist. Lodoxamid wird wie andere Mastzellstabilisatoren viermal täglich angewendet. Der neue Arzneistoff wirkt im Vergleich zu Cromoglicinsäure 500-mal stärker, wobei er die Chemotaxis der Eosinophilen ebenfalls potent inhibiert. Ein Wirkstoff zur Therapie entzündlicher Augenerkrankungen, besonders nach einer Augenoperation, ist Rimexolon (Vexol®). Dieses Prednisolonderivat steigert den intraokularen Druck weniger stark als Prednisolon und Dexamethason.

Zentrale Rolle der Galenik

Die Gruppe der Ophthalmika beinhaltet eine Reihe galenischer Besonderheiten, die diese Arzneimittel sowohl stabil als auch verträglich machen. Die gebrauchsfertige Lösung der Timpilo® Augentropfen zum Beispiel entsteht erst durch Mischen der Wirkstofflösung mit einem Phosphatpuffer. Die Tropfflasche hat zwei Kammern, von denen eine die beiden Wirkstoffe Timolol und Pilocarpin als konzentrierte Lösung mit einem pH-Wert von circa 3,5 enthält, die andere einen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von ungefähr 8. Nach Mischen der beiden Flüssigkeiten wird ein pH-Bereich von 6 bis 7 eingestellt, der für das Auge wesentlich verträglicher und angenehmer ist als der für die optimale Stabilität des Pilocarpins erforderliche pH-Wert von 3,5.

Ein sehr häufiges Augenleiden ist die Conjunctivitis sicca, das trockene Auge. Trockene Luft lässt die auf dem Auge haftende Flüssigkeit verdunsten. Daraufhin kann der Tränenfilm aufreißen, wodurch Symptome wie Brennen und Rötung der Augen sowie ein Fremdkörpergefühl auftreten können. Zur Therapie eignen sich Filmbildner, die durch ihre erhöhte Viskosität relativ lange im Auge verbleiben und sowohl die Reibung als auch die Verdunstung der im Tränenfilm enthaltenen Flüssigkeit verringern. Als Filmbildner eingesetzt werden Povidon, Cellulosederivate, Carbomer, Polyvinylalkohole sowie die Kombination aus Carbomer und Triglyceriden, erklärte Müller-Goymann.

Penetration verbessern

Häufig stellt die Wirkstoffpenetration bei der Behandlung von Augenerkrankungen ein Problem dar. Spezielle Formulierungen, so genannte kolloide Systeme wie Liposomen, Mizellen, Nanoemulsionen oder auch Nanosuspensionen können die Penetration verbessern. Des Weiteren ging die Referentin auf die verschiedenen Systeme im Einzelnen ein: Liposomen bestehen aus Phospholipiden und können weitere lipophile und hydrophile Substanzen, wie Cholesterol oder Peptide enthalten. Während sich lipidlösliche Wirkstoffe bevorzugt in den fettlöslichen Bereichen der Phospholipide einlagern, finden sich wasserlösliche Substanzen im wässrigen Anteil.

Lecithin kann in öliger Lösung inverse Mizellen bilden: Hierbei lagern sich die polaren Enden der Phospholipide aneinander, während der lipophile aliphatische Rest nach außen gerichtet ist. Diese Zusammenlagerungen schließen hydrophile Moleküle im polaren Inneren ein. Die Aggregationszahl bestimmt hierbei, ob geschlossene oder offene Assoziate entstehen. Weiterhin können sich so genannte spaghettiartige Mizellen ausbilden – langgestreckte Assoziate, die sich als Arzneistoff-Abgabe-Systeme zur kontrollierten Wirkstofffreigabe eignen.

Um die Wirkstoffpermeation durch die Hornhaut des Auges in In-vitro-Untersuchungen testen zu können, züchtet die Arbeitsgruppe von Müller-Goymann Cornea-Konstrukte aus Zellkulturen. Die Wissenschaftler vergleichen diese Cornea-Modelle von Rind, Schwein und Mensch mit der Struktur von frei präparierter Hornhaut. Obgleich der Aufbau nicht vollkommen identisch ist, lässt sich die Penetration von Arzneistoffen durch die exzidierte Hornhaut und den gezüchteten Konstrukten durchaus vergleichen. Dies belegen die Beispiele Pilocarpinhydrochlorid, Befunololhydrochlorid und besonders Hydrocortison.

Der Permeationskoeffizient zeigt, dass das porcine im Vergleich zum humanen Cornea-Konstrukt für Hydrocortison um circa 30 Prozent besser permeabel ist. Zu den Vorteilen solcher Konstrukte zählen, dass sie einfach zu standardisieren und die Materialien gut verfügbar sind. Überdies können gegenüber In-vivo-Experimenten signifikant Kosten eingespart und Tierversuche reduziert werden. Die Arbeitsgruppe Müller-Goymanns wird nun die Daten der von ihr entwickelten Cornea-Konstrukte mit denen aus exzidierten humanen Spenderhornhäuten vergleichen, und hofft, die Barriere-Eigenschaften der Cornea-Konstrukte für die Arzneistoffpermeation weiter verbessern zu können. Top

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