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Wann kommt der erste HIV-Impfstoff?

13.01.2003  00:00 Uhr

Wann kommt der erste HIV-Impfstoff?

von Christina Hohmann, Eschborn

Trotz fast 20-jähriger intensiver Forschung konnten Wissenschaftler bislang keinen effektiven Impfstoff gegen das menschliche Immunschwächevirus (HIV) entwickeln. Nun befinden sich jedoch dank innovativer Methoden einige Kandidaten in der Pipeline, die hoffen lassen.

Erst 1981 beschrieben, ist Aids mittlerweile zur gefürchtetsten Infektionskrankheit avanciert: Mehr als 3,1 Millionen Menschen starben allein im vergangenen Jahr an der Immunschwächekrankheit. Weltweit sind über 42 Millionen Menschen mit HIV (human immunodefiency virus) infiziert. Groß angelegte Aufklärungs- und Präventionskampagnen konnten die Verbreitung des Virus zwar eindämmen, aber nicht stoppen: Immer noch infizieren sich jeden Tag 15 000 Menschen neu mit HIV. Die Epidemie einzudämmen, gelänge am besten mit einer sicheren, hoch wirksamen und erschwinglichen Schutzimpfung.

Als 1984 das HI-Virus als Erreger der Immunschwächekrankheit entdeckt wurde, glaubte man einen Impfstoff schon in greifbarer Nähe. Doch die Entwicklung einer Vakzine stellte sich als äußerst schwierig heraus. Zu Beginn der Epidemie war wenig über den Erreger bekannt. Mittlerweile ist das HI-Virus besser erforscht als jedes andere Pathogen, gegen das bereits Impfstoffe entwickelt wurden. Dennoch existiert bislang keine effektive Schutzimpfung gegen HIV-Infektionen.

Als entscheidendes Hindernis stellte sich die genetische Variabilität heraus. Einige der HIV-Gene unterscheiden sich zum Teil erheblich zwischen den einzelnen Virusstämmen. Vor allem das Gen für die beiden Hüllproteine des Virus – gp120 und gp41 – variiert sehr stark. Nach diesen Unterschieden wird HIV Typ 1 (siehe Kasten) in neun verschiedene Subtypen eingeteilt, die unterschiedlich geographisch verbreitet sind.

 

HIV-SteckbriefTaxonomie: Wie alle Retroviren zeichnet sich HIV durch eine „Rückwärtstranskription“ von RNA zu DNA aus: Mit Hilfe des Enzyms Reverse Transkriptase setzt es sein einsträngiges RNA-Genom in doppelsträngige DNA um, die es dann in das Wirtsgenom integrieren kann. Zur Familie der Retriviridae zählen die drei Gattungen: HTLV-Viren (Human T-cell Leukemia Viruses), Spumaviren und Lentiviren. Wie der Name schon sagt (lentus = langsam) zeichnen sie sich Lentiviren durch eine lange Inkubationszeit aus.

Beim Menschen gibt es zwei wichtige Typen: HIV-1 und HIV-2. Beide lassen sich in eine Reihe von Subtypen oder Stämmen einteilen. Von HIV-1 existieren neun Stämme (HIV-1A bis HIV-1I), von HIV-2 sind bisher fünf Subtypen bekannt (HIV-2A bis HIV-2E).

Aufbau: Das RNA-Genom des Virus ist zusammen mit wichtigen Proteinen (Reverse Transkriptase, Protease und Integrase) von einem Nucleokapsid umgeben. Dieses ist wiederum von einer Lipid-Doppelschicht umhüllt, die von der Membran der Wirtszelle stammt. In diese Hülle (envelope) sind die viralen Strukturproteine gp120 und gp41 eingelagert. Über gp120 bindet der Erreger an das Zelloberflächenprotein CD4, das sowohl auf CD4-T-Lymphocyten als auch Makrophagen und dendritischen Zellen befindet. Durch diese Interaktion kann das Virus in die Wirtszellen eindringen.

 

So gehen die meisten Infektionen in den USA und Europa auf HIV-1B zurück, während in Thailand HIV-1E häufig ist. In den Ländern südlich der Sahara kommt hauptsächlich der Subtyp HIV-1C vor, im östlichen Afrika HIV-1A. Inwieweit die verschiedenen Stämme für die Entwicklung eines Impfstoffs eine Rolle spielen, ist noch unklar. Eventuell könnte eine Vakzine gegen mehrere HIV-Subtypen schützen, eventuell müsste aber für jeden Stamm ein eigener Impfstoff entwickelt werden.

Schutzimpfung ist möglich

Trotz der Schwierigkeiten halten es die meisten Experten für möglich, eine effektive Schutzimpfung zu entwickeln. Hierfür spricht unter anderem die lange Inkubationszeit von etwa zehn Jahren. Offenbar kann sich der Körper zumindest eine Zeit lang gegen die Erreger wehren. Außerdem bricht Aids bei einigen Personen, so genannten Non-Progressors, trotz jahrzehntelanger Infektion nicht aus. Ihr Immunsystem scheint die Infektion in Schach halten zu können und könnte daher über einen geeigneten Ansatz für eine Schutzimpfung Aufschluss geben.

 

Wichtige Gene des HI-Virus

GenGenprodukt/Funktion gag – gruppenspezifisches Antigen Proteine für Viruskapsid und Matrix pol – Polymerase Reverse Transkriptase, Polymerase, Integrase env – Virushülle gp120 (Oberflächenprotein), gp41 (Transmembranprotein) tat – Transaktivator Erhöht die Transkription viraler Gene rev – Regulator der viralen Expression Ermöglicht Export der mRNA aus dem Kern nef – negativer Kontrollfaktor Verstärkt Replikation des Virus

 

Auch Individuen, die trotz eines hohen Infektionsrisikos seit langer Zeit HIV-negativ sind und offenbar eine natürliche Immunität besitzen, ziehen das Interesse der Forschung auf sich. So weist eine kleine Zahl von Prostituierten in Kenia und Gambia, in deren Serum sich keinerlei Viren nachweisen ließen, HIV-spezifische Killer-T-Zellen auf. Dies lässt vermuten, dass eine Infektion mit Hilfe der zellulären Immunantwort vollständig besiegt wurde.

Zellulär oder humoral?

Schutzimpfungen trainieren den Körper an harmlosen Partikeln für eine tatsächliche Infektion. Sie rufen ein immunologisches Gedächtnis für Antigene hervor, die entweder auf der Zelloberfläche infizierter Zellen oder den Erregern selbst vorkommen. Diese adaptive Immunantwort hat zwei Komponenten: B-Lymphozyten produzieren Antikörper, die gegen bestimmte Strukturen des Erregers gerichtet sind (humorale Antwort). Killer-T-Zellen (zytotoxische T-Lymphozyten, CTL) erkennen infizierte Zellen und zerstören sie (zelluläre Antwort).

Bisher ist noch unklar, welche dieser Komponenten einen Impfschutz gegen HIV bieten könnte. Vieles spricht aber dafür, dass sowohl die Antikörperantwort als auch die Killer-T-Zellantwort benötigt werden und sich gegenseitig ergänzen. Antikörper sind der einzige Weg, Viren vor der Infektion einer Zelle zu neutralisieren. Außerdem können sie in hohen Konzentrationen im Serum vorkommen und stehen im Falle einer Infektion direkt zur Verfügung. Dagegen braucht eine zytotoxische T-Zell-Antwort einige Tage, da Populationen von Gedächtniszellen aktiviert werden und sich im Körper verteilen müssen.

Außerdem erkennen Killer-T-Zellen Viren nur in infizierten Zellen, die Antigene präsentieren. Die infizierten Immunzellen zerschneiden virale Proteine und präsentieren die acht bis zehn Aminosäure langen Schnipsel durch bestimmte Rezeptoren, den MHC-Molekülen (Major Histocompatibility Complex), an ihrer Oberfläche. An diese binden T-Lymphozyten über ihren T-Zell-Rezeptor. Ein Impfstoff sollte möglichst viele dieser viralen Schnipsel enthalten, um eine breite zelluläre Antwort hervorzurufen. Diese Komponente wird als ausgesprochen wichtig angesehen, nachdem man HIV-spezifische Killer-T-Zellen bei afrikanischen Prostituierten gefunden hatte.

Vakzine-Kandidaten

Die beiden herkömmlichen Ansätze der Impfstoffentwicklung, attenuierte oder inaktivierte Viren, hatten Experten bei HIV wegen Sicherheitsbedenken ausgeschlossen. Zu groß war die Sorge, dass einige unvollständig abgetötete Pathogene die Impflinge infizieren könnten oder dass sich abgeschwächte Stämme wieder zu pathogenen Viren entwickeln könnten.

 

Klinische Prüfung von Impfstoffen Die klinische Prüfung von Vakzine-Kandidaten verläuft in drei Phasen.

Phase I: In Tierversuchen und In-vitro-Untersuchungen erfolgreich getestete Impfstoffkandidaten gelangen in klinische Studien der Phase I, die normalerweise nur eine kleine Gruppe von Probanden, etwa 20 bis 50 gesunde Freiwillige, einschließen. Hauptziel der Untersuchung sind erste Daten zur immunogenen Aktivität sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Substanz.

Phase II: Studien der Phase II umfassen mehrere Hundert Freiwillige, meist aus Gebieten in denen weiterführende Studien stattfinden sollen. Die Phase-II-Untersuchungen sollen zusätzliche Informationen zur Sicherheit des Impfstoffs und zu der hervorgerufenen Immunantwort liefern. Außerdem dienen sie der Dosis- und Impfschemafindung. Manche Phase-II-Studien sind groß genug, um erste Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs zu erhalten.

Phase III: Die Wirksamkeit einer Vakzine wird in großen Feldstudien mit mehreren Tausend Probanden aus HIV-Endemiegebieten, die einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt sind, getestet. Dabei werden die Infektionsraten von Impfgruppe und der Placebogruppe verglichen. Phase-III-Studien dauern mindestens drei Jahre und dienen, falls erfolgreich, als Grundlage für die Zulassung des Impfstoffs.

 

Durch fast 20-jährige Forschung steht nun allerdings eine ganze Reihe alternativer Ansätze zur Verfügung: Rekombinante Proteine oder Peptide, nackte DNA, lebende virale oder bakterielle Vektoren. Bereits 1987 begann die erste klinische Studie mit einem potenziellen HIV-Impfstoff. Seitdem wurden weltweit 31 Kandidaten in über 60 Studien der Phase I und II an mehr als 10.000 Freiwilligen untersucht.

Rekombinante Proteine

Die ersten Impfstoffkandidaten waren HIV-Hüllproteine, gp120, gp41 oder deren Vorläuferprotein gp160, die in Bakterien, Insekten oder Säugerzellen hergestellt wurden. Dieser Ansatz war naheliegend, da die meisten Antikörper infizierter Personen gegen die Hüllproteine des Virus gerichtet waren. Bisher wurden mindestens 13 solcher Kandidaten in klinischen Studien getestet. Dabei konzentrierten sich die Forscher hauptsächlich auf gp120, da gp41 und gp160 deutlich schwieriger herzustellen sind. Insgesamt erwiesen sich die Vakzine-Kandidaten in Studien der Phase I und II als sicher und immunogen. Sie riefen bei fast 100 Prozent der Geimpften eine Antikörperantwort hervor.

Ob diese aber vor einer Infektion schützt ist noch unklar. Untersuchungen an Affen zeigten, dass eine passive Immunisierung (Injektion von Antikörpern) eine Infektion verhindert. Für aktive Immunisierungen konnte dies, trotz zum Teil hoher Antikörpertiter, nicht eindeutig nachgewiesen werden. Wie wirksam Hüllprotein-Vakzine beim Menschen sind, werden in Kürze Phase-III-Studien zu einem bivalenten gp120-Impfstoff zeigen, der gegen die Subtypen HIV-1B und HIV-1E gerichtet ist. Die Ergebnisse der Untersuchungen in den USA, Kanada, Holland und Thailand sollen noch Mitte dieses Jahres vorliegen.

Ein deutlicher Nachteil der gp120-Vakzine ist allerdings, dass die Hüllproteine äußerst variabel sind. Die nach der Impfung gebildeten Antikörper richteten sich ausschließlich gegen den Virus-Stamm, der zur Impfstoffentwicklung herangezogen wurde. Durch ständige Mutation des Hüllprotein-Gens kann das Virus dem Immunsystem entkommen.

Diesen Tarnmechanismus der „Flucht durch Variabilität“ könnte ein neuer Ansatz ausschalten: Um in seine Wirtszellen zu gelangen, muss das HI-Virus an CD4, einen Rezeptor auf der Zelloberfläche von CD4-T-Lymphozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen, binden. Da der Komplex aus gp120 und seinem Liganden CD4 bei allen Virus-Stämmen die gleiche Konformation einnimmt, synthetisierten Wissenschaftler des Institute of Human Virology der University of Maryland, USA, diese Zusammenlagerung verschiedener Proteine und setzten sie als Impfstoff ein. In ersten Tierversuchen rief der gp120-CD4-Komplex eine breite, gegen verschiedene HIV-Subtypen gerichtete Antikörperantwort hervor.

DNA und lebende Vektoren

Da rekombinante Proteine selbst mit verschiedenen neuartigen Adjuvantien nur eine humorale und keine zelluläre Immunantwort hervorrufen, mussten Forscher hier neue Wege beschreiten. Sie entwickelten spezielle Vektoren, die virale Strukturen in Antigen-präsentierende Zellen transportieren können: Mit nackter DNA oder mit Hilfe von abgeschwächten Viren oder Bakterien schleusen sie Teile des HIV-Erbguts in Zellen ein.

Hier werden die DNA-Bruchstücke abgelesen, in Peptide übersetzt und diese schließlich an MHC-Molekülen auf der Zelloberfläche präsentiert, was eine HIV-spezifische Immunantwort auslöst. Als DNA-Transporter können unter anderem modifizierte Vaccinia-Stämme (MVA) dienen, die auch in der Pockenimpfung verwendet werden, Adenoviren oder modifizierte Pockenviren (Canarypox-Viren).

Alle bisher getesteten Vektoren erwiesen sich als sicher und immunogen. Die durch die Impfung hervorgerufenen zytotoxischen T-Zellen waren kreuzreaktiv: Die von Probanden entnommenen Immunzellen konnten Zellen erkennen und abtöten, die mit verschiedenen Subtypen des HI-Virus infiziert waren. Ein entscheidender Vorteil gegenüber der Antikörperantwort. Allerdings scheint eine zellvermittelte Immunantwort eine Infektion nicht verhindern zu können, wie Untersuchungen an Makaken ergaben. Sie reduziert lediglich die Viruslast und hält somit den Krankheitsverlauf auf.

Den größten Erfolg verspricht die Kombination aus beiden Komponenten der adaptiven Immunantwort, die durch ein als „prime-boost“ bezeichnetes Impfschema erreicht werden kann. Einer ersten Immunisierung mit einem viralen Vektor (priming) folgen mehrere Booster-Dosen eines rekombinanten Proteins. Eine solche Kombination aus einem Canarypox-Virus-Vektor, der Bruchstücke verschiedener viraler Gene wie gag, nef, pol und env (siehe Kasten) enthält, und einem bivalenten gp120-Impfstoff befindet sich bereits in Phase-III-Studien.

Baktofektion

Statt Viren können auch Bakterien DNA in Zellen schleusen. Für diese neu entwickelte Methode, die als Baktofektion bezeichnet wird, modifizierten Wissenschaftler einen Salmonellen-Stamm genetisch. Bakterien haben gegenüber Viren den Vorteil, dass sie deutlich größere Mengen an DNA aufnehmen und in Zielzellen transportieren können. Außerdem sind sie sehr stabil sowie einfach und preiswert herzustellen – ideale Eigenschaft einer Vakzine, die vor allem in Entwicklungsländern benötigt wird.

Der Impfstoff kann oral verabreicht werden, was unkompliziert und preiswert ist. Da dieser Applikationsweg der natürlichen Aufnahme von Antigenen entspricht, gehen Wissenschaftler davon aus, dass orale Impfstoffe zu einer besonders starken Immunantwort führen. Dadurch könnte eine mukosale Abwehr hervorgerufen werden, die gerade bei HIV von entscheidender Bedeutung ist. Erste klinische Studien mit bakteriellen Vektoren sind bereits angelaufen.

Kein sicherer Kandidat

So sind dank intensiver Forschung und neuer Impfstoff-Ansätze eine ganze Reihe von Vakzine-Kandidaten in der Pipeline. Insgesamt 14 potenzielle Impfstoffe befinden sich zurzeit in klinischen Studien, berichtet die International Aids Vaccine Initative (IAVI) auf ihrer Homepage. Nach Angaben der Hersteller gilt allerdings keiner der Kandidaten als lang ersehnte „Wunderwaffe“. Doch auch partiell wirksame Impfstoffe, die nur für eine bestimmte Zeit oder bei einem bestimmten Prozentsatz von Geimpften einen Schutz vermitteln, können große Wirkung zeigen. Denn alle Vakzine wirken vor allem durch Gruppenimmunität: Wenn die Prävalenz einer übertragbaren Krankheit abnimmt, sinkt das Ansteckungsrisiko jedes Einzelnen, egal ob er selbst durch eine Impfung geschützt ist oder nicht.

Allerdings stellen auch wirksame HIV-Vakzine in Zukunft keine Alternative zur Prävention dar – sie können Aufklärungskampagnen und andere Maßnahmen nur unterstützen, nicht ersetzen.

Probleme der Dritten Welt

Da 95 Prozent der fast fünf Millionen Menschen, die sich jedes Jahr mit HIV infizieren in Entwicklungsländern leben, muss eine Vakzine spezielle Kriterien erfüllen: Sie sollte mit einer einfachen Technologie und preiswert zu produzieren sein, im tropischen Klima auch ohne geschlossene Kühlkette stabil bleiben und oral zu applizieren sein, um teures Injektionsgerät zu sparen. Keiner der Kandidaten, die sich zurzeit in klinischen Studien befinden, erfüllt diese Kriterien. Außerdem richten sich – von einer Ausnahme abgesehen – alle potenziellen Impfstoffe gegen den in Europa und den USA vorherrschenden HIV-Stamm, nicht die in Afrika verbreiteten Subtypen.

 

Quellen

  • Graham, B. S., Clinical Trials of HIV Vaccines, Annu. Rev Med. 53 (2002) 207-221
  • Esparza, J., An HIV vaccine: how and when, Bulletin of the World Health Organization, (2001), 79 (12)
  • International Aids Vaccine Initiative (www.iavi.org), Homepage
  • Clinical Research on HIV Vaccines, Factsheet of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases

 

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