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Langzeitwirkung ohne Resistenzbildung

06.12.2004
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HIV

Langzeitwirkung ohne Resistenzbildung

von Marion Hofmann-Aßmus, München

Der kombinierte Protease-Inhibitor Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®) überzeugt durch anhaltende Wirkung und ein positives Resistenzprofil bei nicht vorbehandelten HIV-Patienten. Die Ergebnisse einer Langzeitstudie sind erst seit November bekannt und wurden jetzt auf den Münchner AIDS-Tagen diskutiert.

„Der Erfolg einer langfristigen HIV-Therapie beruht auf verschiedenen Faktoren“, sagte Professor Dr. Jürgen Rockstroh, Bonn, auf einer von Abbott unterstützten Veranstaltung. So müsse zum Beispiel der Wirkstoffspiegel so hoch gehalten werden, dass mindestens 90 Prozent der Viren in ihrer Vermehrung gehemmt sind; andererseits dürfe der Wirkstoff jedoch keine toxische Konzentration erreichen. Diesen Ansprüchen trage die Kombination der Proteasehemmer Lopinavir und Ritonavir Rechnung: Ritonavir hemmt in niedrigen Dosen in erster Linie den Abbau von Lopinavir in der Leber. Somit wird ein Booster-Effekt erreicht, der einen gleichmäßig hohen Wirkstoffspiegel von Lopinavir im Blut ermöglicht. Dieser liegt deutlich über der benötigten minimalen Virushemmkonzentration. Gleichzeitig besitzt Lopinavir einen hohen Inhibitionsquotienten (IQ). Dieser ist definiert als das Verhältnis vom Talspiegel des Wirkstoffs zur minimalen Hemmkonzentration EC50, bei der 50 Prozent der Virusreplikation unterdrückt wird. Er stellt eine hohe genetische Barriere gegen HIV-Mutationen dar und unterdrückt somit die Resistenzbildung.

Viruslast nicht mehr nachweisbar

An einer offenen Phase-II-Studie nahmen 100 nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Patienten teil. Sie erhielten zunächst eine von drei Lopinavir/Ritonavir-Dosierungen sowie die Nukleosidanaloga Stavudin (d4T) und Lamivudin (3TC). 48 Wochen nach Therapiebeginn wurden alle Patienten auf die gleiche Dosierung (400 Lopinavir/100 mg Ritonavir plus d4T und 3TC) umgestellt. Als Maß für den Erfolg der Therapie wurde die Viruslast, das heißt die Anzahl der Viruspartikel pro Milliliter Blut überprüft.

Nach sechs Jahren war bei 62 von 63 in der Studie verbliebenen Patienten (98 Prozent) die Viruslast nicht mehr nachweisbar, lag also unter 50 HIV-RNA-Kopien/ml. Ein Patient zeigte zwischen 50 und 400 HIV-Kopien, erreichte jedoch in Folgeuntersuchungen eine Resuppression auf unter 50 HIV-Kopien. Als weiterer wichtiger Parameter wurde die Anzahl der CD4-Zellen bestimmt. Sie stieg während des Untersuchungszeitraums im Durchschnitt um 529 Zellen/ml an. Dieser Anstieg lag bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die zu Studienbeginn nur noch eine CD4-Zellzahl von unter 50 Zellen/ml aufwiesen, sogar noch höher (553 Zellen/ml).

Weltweit keine Resistenzen bekannt

„Wir fürchten immer, dass Resistenzen entstehen", sagte Professor Dr. Frank-D. Goebel, München. Resistente Viren seien eine der Hauptursachen für einen erneuten Anstieg der Viruslast und ein nachfolgendes Therapieversagen. Laut Goebel ermittelten Kohortenstudien in den USA, dass bis zu 60 Prozent der Patienten Resistenzen aufweisen; rund ein Viertel der Patienten zeigten Resistenzen gegen alle drei verfügbaren Medikamentenklassen. Bei 28 Patienten mit einem zeitweiligen Anstieg der Virus-Kopien wurden Resistenztests durchgeführt. Unter 18 verfügbaren Patienten-Ergebnissen war keines, bei dem Resistenzen gegen Lopinavir oder d4T ermittelt werden konnten. Nur drei Fälle von Resistenzen gegen 3TC ließen sich nachweisen. Weltweit, so betonte Goebel, sei kein Patient bekannt, der im Rahmen von Studien eine primäre Resistenz gegen Lopinavir entwickelt hätte. Es existieren lediglich drei Einzelbeobachtungen außerhalb von Studien.

Die Medikation wurde im Allgemeinen gut vertragen. Unerwünschte Wirkungen wie Diarrhö (28 Prozent) oder Übelkeit (16 Prozent) traten zu Studienbeginn auf, legten sich aber im Laufe der Therapie. Das Vorkommen einer Lipodystrophie lag bei 11 Prozent. Drei Patienten (5 Prozent) wiesen einen Cholesterolwert von über 300 mg/dl auf; vier Patienten (6 Prozent) besaßen Triglyceridwerte von über 750 mg/dl. Wie neuere Untersuchungen zeigen, ändert Kaletra nicht die Very-low-Density Lipoprotein (VLDL)-Zusammensetzung und scheint somit auch nicht das kardiovaskuläre Risiko bei HIV-Infizierten zu erhöhen.

Laut Rockstroh kann mit der Kombination auch bei stark vorbehandelten Patienten eine positive Ansprechrate erreicht werden: Fast ein Viertel aller Patienten erlangte eine erneute Viruskontrolle.

Auf Grund der lang anhaltenden antiviralen Wirkung sowie dem geringen Resistenzrisiko empfiehlt das amerikanische Department of Health and Human Services (DHHS) seit Juli 2003 eine Lopinavir/Ritonavir-haltige Kombination als Ersttherapie bei nicht vorbehandelten Patienten. Top

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