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Neuer Wirkstoff hilft Asbest-Geschädigten

15.11.2004  00:00 Uhr

Pemetrexed

Neuer Wirkstoff hilft Asbest-Geschädigten

von Imme Schröder, Hamburg

Mit Pemetrexed (Alimta®) steht seit Ende September erstmals ein potenter Arzneistoff gegen das maligne Pleuramesotheliom, auch Asbest-Tumor genannt, zur Verfügung. Der innovative Wirkstoff ist ebenfalls zur Rezidiv-Therapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms zugelassen.

Pemetrexed ist der erste Vertreter einer neuen Generation Tumortherapeutika, der Multi-Target-Enzym-Inhibitoren. Während die klassischen Zytostatika meistens nur ein isoliertes Stoffwechsel-Enzym hemmen, inhibiert Pemetrexed mindestens drei von ihnen: Die Thymidylat-Synthase (TS), die Dihydrofolat-Synthase (DHFR) und die Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT). Diskutiert wird zudem die Hemmung von zwei weiteren Enzymen der Nukleotid-Synthese. Insgesamt werden sowohl die Purin- als auch die Pyrimidinsynthese gestört, Resistenzen können durch den Multi-Target-Ansatz umgangen werden.

„Das Toxizitätsprofil von Pemetrexed wird durch die Begleittherapie mit Folsäure und Vitamin B12 signifikant verbessert“, sagte Professor Dr. Christian Manegold, Sprecher der Organgruppe Thoraxtumoren am Interdisziplinären Tumorzentrum des Universitätsklinikums Mannheim, auf einem von Lilly unterstützten Pressegespräch. Die Vitamin-Supplementierung ermögliche den Patienten eine gute körperliche Verfassung, so dass die Therapie vollständig durchgeführt werden könne und die Wirksamkeit der Substanz voll ausgeschöpft werde.

Nach ermutigenden Phase-I-Ergebnissen wurde Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin direkt in einer großen randomisierten Phase-III-Studie untersucht (1). 448 Patienten mit malignem Pleuramesotheliom erhielten entweder eine konventionelle Cisplatin-Monotherapie (75 mg/m2 Körperoberfläche i. v. alle drei Wochen) oder eine Kombination aus Cisplatin (75 mg/m2 i. v. alle drei Wochen) und Pemetrexed (500 mg/m2 i. v. alle drei Wochen).

Es zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil zu Gunsten der Kombinationstherapie mit Pemetrexed und Cisplatin von 12,1 Monaten versus 9,3 Monaten bei Monotherapie mit Cisplatin. Nach einem Jahr lebten noch mehr als die Hälfte der Patienten im Pemetrexed/Cisplatin-Arm gegenüber 38 Prozent im Cisplatin-Arm. Unter der Kombinationsbehandlung ergaben sich zudem höhere Ansprechraten (41,3 Prozent versus 16,7 Prozent) sowie längere progressionsfreie Intervalle (5,7 Monate versus 3,9 Monate).

Bei den Patienten mit der Kombinationstherapie verbesserten sich die Vitalfunktionen, woraus ein deutlicher Zugewinn an Lebensqualität resultierte. Die effektive antitumorale Wirksamkeit zeigte sich auch in der Abnahme von Symptomen wie Husten, Atemnot und Schmerzen.

Lungenkrebs-Patienten profitieren

Durch die in den letzten Jahren gestiegene Akzeptanz der Chemotherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen, nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) und dem frühen Einsatz von Zytostatika, nimmt die Bedeutung der Rezidiv-Therapie für Patienten mit einem guten allgemeinen Zustand nach abgeschlossener oder ineffektiver Initialtherapie zu. Pemetrexed ist als Monotherapeutikum bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie zugelassen. „Wichtig für die Rezidiv-Therapie ist, dass diese eine hohe Wirksamkeit zeigt, den Patienten aber nicht durch starke Nebenwirkungen belastet“, machte Professor Dr. Axel-Rainer Hanauske, leitender Arzt und Sektionsleiter des Bereiches Internistische Onkologie am Allgemeinen Krankenhaus St.Georg in Hamburg, deutlich.

Das Bronchialkarzinom ist zurzeit die häufigste Todesursache bei Krebspatienten. Ein trauriger Rekord, der bisher auch mit neueren Methoden und Wirkstoffen der modernen Medizin nicht zu stoppen ist, zumal die Erkrankungen, vor allem bei Frauen, durch den anhaltenden Zigarettenkonsum weiter zunehmen. Etwa 80 Prozent aller Bronchialkarzinome werden dem nicht kleinzelligen Typ zugeordnet, die in fortgeschrittenen oder metastasierten Stadien vor 20 Jahren noch als unbehandelbar galten. Seit einigen Jahren stellt Docetaxel aus der Wirkstoffgruppe der Taxane bei Rezidiv-Erkrankungen den Behandlungsstandard dar. Pemetrexed soll chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten eine neue Perspektive für die Zweitlinientherapie eröffnen. Die Vorteile sind neben der nachgewiesenen antitumoralen Wirkung vor allem die gute Verträglichkeit.

In einer international angelegten Studie mit rund 600 Patienten, die bislang größte klinische Studie zur Zweitlinientherapie des NSCLC, wurde Pemetrexed mit Docetaxel, als einziger für die Indikation zugelassenen Substanz, direkt verglichen (2). Pemetrexed (500 mg/m2 i. v. alle drei Wochen) wurde den Patienten in einer Kurzinfusion über zehn Minuten verabreicht und mit einer Vitaminsupplementierung mit Folsäure und Vitamin B12 sowie einer Cortisontherapie kombiniert. Die Dosierung von Docetaxel, das ebenfalls durch ein Cortisonpräparat ergänzt wurde, betrug 75 mg/m2 i. v. alle drei Wochen.

Die mediane Überlebenszeit der Patienten betrug in beiden Studienarmen etwa acht Monate. „Es zeigte sich, dass Pemetrexed effektiv wirkt, im Vergleich zu Docetaxel aber mit deutlich weniger Nebenwirkungen verbunden ist“, fasste Hanauske zusammen. Unter der Therapie mit Pemetrexed kam es signifikant seltener zu einer kritischen Abnahme der Zahl der weißen Blutkörperchen (Neutropenien) und neutropenischem Fieber. Damit übereinstimmend wurden bei den Pemetrexed-Patienten signifikant weniger Krankenhausaufenthalte notwendig. Zudem verursachte der Multi-Target-Enzym-Inhibitor weniger Haarausfall (Alopexie). „Durch seine Verträglichkeit bietet Pemetrexed eine Balance zwischen Krebstherapie und Lebensqualität“, so das Fazit von Hanauske.

 

Malignes Pleuramesotheliom Das maligne Pleuramesotheliom, auch bekannt als Asbest-Tumor, ist ein seltener, jedoch sehr bösartiger Tumor des Brustfells. Die so genannte Pleura, bestehend aus Viszeralpleura (Lungenfell) und Parietalpleura (Rippenfell), umgibt als zweilagige dünne Membran die Lunge und kleidet die Brusthöhle aus. Das schnell wachsende Pleuramesotheliom kann sich mantelartig um die Lunge legen und führt zu abnormalen Ansammlungen von Flüssigkeit in der Pleurahöhle. Der Krebs kann sich auf umliegende Organe, wie Lunge, Zwerchfell oder Herzbeutel ausdehnen und in den Bauchraum einbrechen. Auch Fernmetastasierungen wurden beobachtet.

Die Symptome sind meist wenig charakteristisch. Am häufigsten treten Dyspnoe (Kurzatmigkeit und Atemnot) und ein schlecht lokalisierbarer Thoraxschmerz sowie bei rund einem Drittel der Patienten Reizhusten auf. Müdigkeit und Gewichtsverlust sind Spätsymptome der fortgeschrittenen Tumorerkrankung.

Die Diagnose stützt sich auf bildgebende Verfahren, vor allem die Computertomographie, die auch Aufschluss über den Status des Tumors und den histologischen Typ geben kann. Abhängig von Länge und Form der Asbestfasern treten zu 50 Prozent der epitheloide Typ, zu 16 Prozent der sarkomatoide Typ und zu 34 Prozent Mischtypen auf. Lange und stabförmige Asbestfasern lösen meist gefährlichere Tumoren aus, während epitheloiden Krebsarten günstigere Prognosen zugeordnet werden.

Als Ursache für die Erkrankung kann fast immer der Kontakt mit Asbestfasern verantwortlich gemacht werden – damit ist das maligne Pleuramesotheliom die bedeutendste tumoröse Berufskrankheit. Die biobeständigen Asbestfasern setzen sich in der Lunge fest, von dort aus wandern sie in die Pleura und lösen Entzündungen sowie fibröse Narbenbildungen aus. Im Verlauf von 10 bis 50 Jahren werden die aktivierten Mesothelzellen durch genetische Veränderungen in maligne Krebszellen umgewandelt.

Derzeit wird jährlich in Deutschland bei etwa 700 Patienten ein malignes Pleuramesotheliom als Berufkrankheit nach Asbestexposition anerkannt. Besonders häufig sind Berufsgruppen wie Bergarbeiter, Werftarbeiter, Installateure, Starkstromelektriker oder Asbestarbeiter betroffen. Männer leiden dreimal häufiger an der Krebserkrankung als Frauen.

Die Inzidenz wird in den nächsten Jahren noch steigen – die Latenzzeiten zwischen Asbestexposition und Tumorgenese können zwischen 20 und 50 Jahren liegen. Da bis in die 80er-Jahre des letzten Jahrhunderts hinein Asbest häufig als Feuerschutz- oder Dichtungsmaterial verwendet wurde, rechnen Experten in kommenden Jahren mit rund 1200 Neuerkrankungen jährlich, der Erkrankungsgipfel dürfte erst um das Jahr 2020 erreicht sein.

 

Literatur

  1. Vogelzang et al., J Clin Oncol 21 (2003) 2636-2644.
  2. Hanna N. et al., J Clin Oncol 22 (2004) 1589-1597.

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