Vioxx-Rückruf

Wissenschaftler sahen Debakel voraus

von Conny Becker, Berlin

Kritik an Vioxx-Hersteller MSD hagelt es nicht nur auf Grund der Informationspolitik nach dem Rückruf seines COX-2-Hemmers. Wissenschaftler werfen dem Unternehmen sowie der FDA vor, längst vorhandene Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ignoriert zu haben.

Eine klinische Studie zur Nutzen-Risiko-Abschätzung von Rofecoxib und Celecoxib hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse ist zwingend erforderlich – so lautete das Fazit von Eric J. Topol von der Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, bereits im August 2001. Doch keine hellseherischen Fähigkeiten, sondern die bis dahin publizierten Daten waren Anlass für seine Forderung, berichtet Topol in einer Online-Vorabveröffentlichung des Fachmagazins New England Journal of Medicine (NEJM 351 (2004) 1707-1709). „Wären die vielen Warnsignale beachtet worden, hätte ein solches Debakel verhindert werden können.“

Damit wirft der Wissenschaftler sowohl Hersteller Merck & Co. (in Deutschland vertreten durch MSD) als auch der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA vor, ihre Verantwortung gegenüber den Patienten vernachlässigt zu haben. Konkret kritisiert Topol, dass die Daten aus Zulassungsstudien erst anderthalb Jahre nach der Zulassung von Rofecoxib veröffentlicht wurden und hinsichtlich kardiovaskulärer Nebenwirkungen unvollständig waren. Zwar diskutierte das zuständige FDA-Komitee im Februar 2001 ein mögliches Risiko, interpretierte die vorliegenden Daten aber offensichtlich nicht wie Topol und Kollegen. Obwohl die FDA auf Grund der eindeutig gesteigerten Anzahl von Myokardinfarkten in Verbindung mit Rofecoxib und dem allerdings nicht signifikanten Anstieg in Verbindung mit Celecoxib weiterführende Studien hätte verlangen können, gebe es diese bis heute nicht, beklagt Topol.

Diesen FDA-unterstützten Freibrief nahm Merck & Co. anscheinend dankend an und pries in Pressemitteilungen, firmengebundenen Publikationen und Fortbildungsveranstaltungen die kardiovaskuläre Sicherheit seines COX-2-Hemmers an. Studien, die NSARs und Coxibe miteinander verglichen und vor Risiken warnten, tat das Unternehmen als fehlerhaft ab und forderte seinerseits randomisierte kontrollierte Studien, berichtet Topol. Doch anstatt sich um solche zu bemühen, steckte es mehr als 100 Millionen US-Dollar pro Jahr in direkte Kundenwerbung, mit dem Erfolg von über zehn Millionen Verschreibungen jeden Monat allein in den USA.

Dabei blieb die FDA weiter passiv, abgesehen davon, dass sie im April 2002 einen Hinweis auf ein mögliches kardiovaskuläres Risiko in der Packungsbeilage forderte. Erst ein „glücklicher Zufall“ könne laut Autor nun den Patienten schützen: Die 18-monatige APPROVe-Studie mit 2600 Patienten mit Darmpolypen und niedrigem kardiovaskulären Risiko deckte eine gegenüber Placebo nahezu doppelt so hohe Rate von Herzinfarkten oder Schlaganfällen unter Rofecoxib auf und wurde daher vorzeitig abgebrochen. Rechne man die Studienpopulation hoch auf die zehn Millionen Patienten, die Vioxx einnahmen, wären dies 160.000 Fälle mit Myokard- oder Hirninfarkt. Angesichts der enormen öffentlichen Relevanz dieses Themas fordert Topol, alle Daten auch im Hinblick auf das Verhalten der FDA in einem Bericht auszuwerten, um eine „derartige Katastrophe“ künftig zu vermeiden.

Das Studiendesign der Coxib-Hersteller kritisiert Garret A. FitzGerald von der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, in derselben Ausgabe des Fachmagazins (Seiten 1709-1711). Hier habe man nahezu ausschließlich den Endpunkt gastrointestinale Nebenwirkungen betrachtet. Zudem seien die Studien in der Regel zu kurz gewesen, erst nach etwa einem Jahr beginne sich die Schere zwischen den verschiedenen Armen, bezogen auf ein kardiovaskuläres Risiko, aufzutun. Und selbst als sich dieses in eigenen Studien zeigte, gab sich der Hersteller unbeeindruckt: Die in der VIGOR-Studie unter Rofecoxib um den Faktor fünf erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten sei damals mit der angeblich kardioprotektiven Wirkung des Vergleichspräparates Naproxen abgetan worden, so FitzGerald. Dieser schützende Effekt habe sich jedoch nie wirklich bestätigt. Auch in der kürzlich publizierten TARGET-Studie zu Lumiracoxib, die ebenfalls das kardiovaskuläre Risiko nicht gezielt untersuchte, sei dieses unter dem Coxib erhöht gewesen (nicht signifikant). Damit stelle sich für die gesamte Gruppe der Coxibe die Frage, ob sie die Wahrscheinlichkeit erhöhen, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden. „Wir haben jetzt eine klare Evidenz für einen Anstieg des kardiovaskulären Risikos (...) mit einer von einem Mechanismus gestützten Erklärung, der sich auf alle Coxibe erstreckt.“ Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen sollten diese Präparate daher besser meiden. Eine Alternative blieben COX-2-Hemmer bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko und schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen unter NSARs.

Zu einem ähnlichen Schluss kommt auch das Kölner Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen und warnt Personen, die ein erhöhtes Risiko für Myokard- oder Hirninfarkt aufweisen oder zu Thrombosen neigen, vor der Einnahme von Coxiben. Alle COX-2-Hemmer könnten ähnliche Nebenwirkungen wie Rofecoxib hervorrufen, auch wenn sie bisher nicht eindeutig nachgewiesen wurden. Inzwischen hat eine erneute Bewertung der Sicherheitsdaten aller zugelassenen Coxibe begonnen. Fachgremien der europäischen Arzneimittelbehörde erarbeiten derzeit eine Stellungnahme, die in Kürze vorgestellt werden soll.

Zu wenig Prostaglandin I2

Bereits vor fünf Jahren berichteten FitzGerald und Kollegen, dass Rofecoxib sowie Celecoxib die Bildung von Prostaglandin I2 hemmen. Dieses Prostaglandin wirkt vasodilatierend, verhindert die Plättchenaggregation sowie die Proliferation von weichen Gefäßmuskelzellen in vitro und ist somit der Gegenspieler des gerinnungsfördernden Thromboxan A2.

Entgegen früherer Annahmen stellte sich heraus, dass das gefäßschützende Prostaglandin I2 tatsächlich überwiegend von der Cyclooxygenase 2 (COX 2) gebildet wird. Da Coxibe die in den Blutplättchen für die Thromboxan-A2-Synthese zuständige COX 1 nicht hemmen, gerät unter einer Coxib-Therapie das Verhältnis der beiden Kontrahenten aus dem Gleichgewicht. Auf Grund von In-vitro-Experimenten vermutet FitzGerald zudem, dass die Scherkräfte im Blutfluss die Expression des COX-2-Gens in den Endothelzellen induzieren. Seiner Meinung nach ist der Abfall von Prostaglandin I2 dafür verantwortlich, dass es unter einer Coxib-Therapie zu erhöhtem Blutdruck, beschleunigter Atherosklerose und einer übersteigerten thrombotischen Reaktion auf eine Plaqueruptur kommen kann.

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