Blauer Farbstoff gegen Malaria

Das erste synthetische Chemotherapeutikum der Geschichte könnte weltweit neues Ansehen gewinnen. Paul Ehrlich und Paul Guttmann setzten Methylenblau schon 1891 als Malariamedikament ein, wenn kein Chinin zur Verfügung stand. Heute kombinieren Heidelberger Forscher den Farbstoff mit Chloroquin.

Malaria ist das größte Gesundheitsproblem in Afrika, Kinder unter fünf Jahren und schwangere Frauen sind die häufigsten Todesopfer. Die Zahl der Malariapatienten weltweit wird auf 500 Millionen pro Jahr geschätzt. Da Resistenzen gegen bewährte Mittel wie Chloroquin und Pyrimethamin/Sulfadoxin (Fansidar®) zunehmen, fehlen in armen Ländern preisgünstige Medikamente. Eine Alternative könnte das Phenothiazin-Derivat Methylenblau bieten.

Paul Ehrlichs Farbstoff geriet in Vergessenheit, seit in den 60er-Jahren neue Malariamittel zur Verfügung standen. In einigen Bereichen der Medizin wird er jedoch nach wie vor eingesetzt, zum Beispiel bei Vergiftungen mit Anilin oder Nitriten, die durch Methämoglobin-Bildung den Sauerstofftransport behindern, beim septischen und anaphylaktischen Schock oder zur Prävention von neurotoxischen Nebenwirkungen von Ifosfamid, erklärte Professor Colin Ohrt, Direktor für Klinische Forschung am Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, USA, bei einem Symposium anlässlich der World Conference on Magic Bullets in Nürnberg.

Farbstoff stört Redoxsystem

Heute weiß man, wie Methylenblau in Plasmodien wirkt. Es hemmt die Glutathionreduktase, indem es sich in die Tasche zwischen den beiden Untereinheiten des Enzyms einlagert und deren Funktion – Übertragung von Elektronen von NADPH auf Glutathiondisulfid – blockiert. Damit wird die Bildung von reduziertem Glutathion verzögert, was die Wechselwirkung von Chloroquin mit seinem Zielenzym erleichtert: Es hemmt die Hämpolymerase effektiver, sodass die Parasiten die für sie toxischen Hämoglobin-Abbauprodukte nicht mehr entgiften können und eingehen. Daher wird der Farbstoff auch als Chloroquin-Sensitizer beschrieben. Auf Grund der strukturellen Unterschiede zwischen dem parasitären und dem humanen Enzym wird vor allem die Glutathionreduktase der Plasmodien gehemmt. Darüber hinaus behindert Methylenblau bereits den Abbau des Blutfarbstoffs Hämoglobin, der den Parasiten essenzielle Aminosäuren liefert.

„Methylenblau wirkt selbst antiparasitär, aber auch synergistisch mit 4-Aminochinolinen wie Chloroquin und reduziert die Chloroquin-Resistenz der Plasmodien“, sagte Dr. Olaf Müller, Heidelberg, der das BlueCQ-Projekt an der Uni Heidelberg leitet. BlueCQ steht für die Kombination von Methylenblau und Chloroquin, die die Wissenschaftler in Kooperation mit dem Centre de Recherche en Santé de Nouna in Burkina Faso in Zentralafrika testen. Ziel ist es, Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination auch bei Kindern und Menschen mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel, die ein höheres Hämolyse-Risiko aufweisen, zu bestimmen. Der G6PD-Defekt kommt bei etwa 15 Prozent der Bevölkerungen west-afrikanischer Malariagebiete vor.

Effektive Dosis gesucht

Eine erste Studie in Heidelberg mit 24 G6PD-gesunden Männern zeigte zunächst, dass die Pharmakokinetik der Einzelstoffe durch die Kombination nicht verändert wird. In einer weiteren Studie in Afrika konnte dann bei 80 G6PD-defizienten Männern die Verträglichkeit einer dreitägigen Gabe von Chloroquin (25 mg/kg Körpergewicht) plus Methylenblau (12 mg/kg) nachgewiesen werden. Ein Nebeneffekt fiel schnell ins Auge: Methylenblau färbt den Urin blau. So lässt sich zwar die Compliance leicht kontrollieren, doch Mütter, die ihre Kleinkinder permanent auf dem Rücken tragen, sind davon nicht begeistert. Dennoch konnten die Frauen vom Nutzen der Therapie überzeugt werden, zumal sich die blaue Farbe aus den Stoffen gut auswäscht, versicherte Müller.

Im letzten Jahr folgte eine Phase-II-Studie mit 225 Kindern, die an unkomplizierter Malaria tropica litten. Sie bekamen entweder nur Chloroquin (25 mg/kg) oder zusätzlich Methylenblau (2 mg/kg) zweimal täglich über drei Tage. Die Medikationen waren zwar gut verträglich, aber nicht ausreichend wirksam, berichtete Müller. Die Monotherapie versagte bei rund einem Drittel der Kinder, die Kombitherapie bei einem Viertel. Derzeit werden verschiedene Dosierungsregime erprobt. Kinder erhalten wiederum 25 mg/kg Chloroquin plus 3 bis 12 mg/kg Methylenblau über drei, notfalls sieben Tage. Nach vorläufigen Daten aus einem Studienarm war eine Tagesdosis von 12 mg/kg Farbstoff wirksamer als 4 mg/kg.

Auf dem Symposium wollte Müller noch keine Prognose über den breiten Einsatz von BlueCQ abgeben. Erst müsse das Dosierungsschema etabliert werden. Doch Methylenblau hat viele positive Seiten: Es ist lange erprobt, billig und wirkt synergistisch mit Chloroquin und auch Endoperoxid-haltigen Arzneistoffen wie Artemisinin-Derivaten. Für diese Kombination wurde bereits das Kürzel BlueArt kreiert.

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