Pharmazie
Neue Konzepte für Hemmer der Cyclooxygenase
Pharmacon Westerland
Cyclooxygenasehemmer gehören zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Sie werden für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen verwendet. Allerdings kann es auch zu unerwünschten Effekten, vor allem im Gastrointestinalbereich, kommen. Die Nebenwirkungen beruhen auf der reduzierten Synthese von protektiven Prostaglandinen, gleichzeitig wird die Umsetzung der verfügbaren Arachidonsäure über den Lipoxygenaseweg gefördert. Professor Dr. Gerd Dannhardt von der Universität Mainz beschrieb in einem Vortrag neue Strategien zur Entwicklung von Cyclooxygenasehemmern mit geringeren Nebenwirkungen.
Allgemein haben NSAR folgende pharmakodynamische Eigenschaften: Hemmung der Cyclooxygenase (COX), Hemmung oder Freisetzung von Mediatoren, Beeinflussung von sekundären Botenstoffen wie cAMP oder Calciumionen, Inaktivierung reaktiver Sauerstoffspezies sowie die Hemmung von Interleukin-1 und -6. Voraussetzung für die Entwicklung neuer Konzepte war die Entdeckung von zwei Isoenzymen der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2. COX-1 kommt in dem meisten Zellen vor. Sie produziert Prostaglandine, die der Körper für physiologische Vorgänge benötigt oder die protektiv wirken. Dagegen kommt COX-2 ausschließlich in entzündetem Gewebe vor, wo sie an der Produktion von pathologisch wirkenden Prostaglandinen beteiligt ist.
Als vielversprechenden Ansatz zur Entwicklung besser verträglicher Cyclooxygenasehemmer bezeichnete Dannhardt die Suche nach selektiven COX-2-Inhibitoren. Diese unterbinden die Entzündungsreaktion, ohne die Produktion zytoprotektiver Prostaglandine zu beeinträchtigen. Die COX-2 dürfe allerdings nicht völlig ausgeschaltet werden, schränkte Dannhardt ein. Im Tierversuch wurden bei Abwesenheit von COX-2 Nephropathien, Dysplasien und Herzfibrosen beobachtet. Das Enzym muß also auch an physiologischen Prozessen beteiligt sein.
Drei Wege kommen nach Dannhardts Einschätzung für die Entwicklung besserer Therapieprinzipien in Frage:
o die selektive Hemmung der COX-2,
o eine ausgewogene Hemmung von COX-1 und COX-2 oder
o eine duale Hemmung beider Cyclooxygenasen sowie der 5-Lipoxygenase.
Der Mainzer Pharmazieprofessor selbst favoriert eine ausgewogene Hemmung der COX-Isoenzyme sowie die duale Hemmung. Von den heute bekannten Arzneistoffen kommen Diclofenac, Naproxen und Meloxicam dieser Anforderung am ehesten nach. Dagegen sind ASS und Piroxicam selektive COX-1-Blocker. Indometacin, Ibuprofen und Natriumsalicylat präferieren ebenfalls die COX-1, jedoch weniger ausgeprägt.
Bei Hemmung der Cyclooxygenasen wird Arachidonsäure verstärkt über Lipoxygenasen abgebaut, dabei entstehen Leukotriene. Diese induzieren die Adhäsion von Leukozyten in mesenteriellen Venolen. Die parallele Hemmung beider Enzyme verhindert eine zu starke Leukotrienproduktion. Untersuchungen wiesen auf eine bessere Verträglichkeit von dualen Hemmstoffen in der Langzeittherapie hin, sagte Dannhardt.
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