Pharmazie
Neue Konzepte für
Hemmer der Cyclooxygenase
Pharmacon Westerland
Cyclooxygenasehemmer
gehören zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR).
Sie werden für die Behandlung von entzündlichen
Erkrankungen verwendet. Allerdings kann es auch zu
unerwünschten Effekten, vor allem im
Gastrointestinalbereich, kommen. Die Nebenwirkungen
beruhen auf der reduzierten Synthese von protektiven
Prostaglandinen, gleichzeitig wird die Umsetzung der
verfügbaren Arachidonsäure über den Lipoxygenaseweg
gefördert. Professor Dr. Gerd Dannhardt von der
Universität Mainz beschrieb in einem Vortrag neue
Strategien zur Entwicklung von Cyclooxygenasehemmern mit
geringeren Nebenwirkungen.
Allgemein haben NSAR folgende pharmakodynamische
Eigenschaften: Hemmung der Cyclooxygenase (COX), Hemmung
oder Freisetzung von Mediatoren, Beeinflussung von
sekundären Botenstoffen wie cAMP oder Calciumionen,
Inaktivierung reaktiver Sauerstoffspezies sowie die
Hemmung von Interleukin-1 und -6. Voraussetzung für die
Entwicklung neuer Konzepte war die Entdeckung von zwei
Isoenzymen der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2. COX-1
kommt in dem meisten Zellen vor. Sie produziert
Prostaglandine, die der Körper für physiologische
Vorgänge benötigt oder die protektiv wirken. Dagegen
kommt COX-2 ausschließlich in entzündetem Gewebe vor,
wo sie an der Produktion von pathologisch wirkenden
Prostaglandinen beteiligt ist.
Als vielversprechenden Ansatz zur Entwicklung besser
verträglicher Cyclooxygenasehemmer bezeichnete Dannhardt
die Suche nach selektiven COX-2-Inhibitoren. Diese
unterbinden die Entzündungsreaktion, ohne die Produktion
zytoprotektiver Prostaglandine zu beeinträchtigen. Die
COX-2 dürfe allerdings nicht völlig ausgeschaltet
werden, schränkte Dannhardt ein. Im Tierversuch wurden
bei Abwesenheit von COX-2 Nephropathien, Dysplasien und
Herzfibrosen beobachtet. Das Enzym muß also auch an
physiologischen Prozessen beteiligt sein.
Drei Wege kommen nach Dannhardts Einschätzung für die
Entwicklung besserer Therapieprinzipien in Frage:
o die selektive Hemmung der COX-2,
o eine ausgewogene Hemmung von COX-1 und COX-2 oder
o eine duale Hemmung beider Cyclooxygenasen sowie der
5-Lipoxygenase.
Der Mainzer Pharmazieprofessor selbst favoriert eine
ausgewogene Hemmung der COX-Isoenzyme sowie die duale
Hemmung. Von den heute bekannten Arzneistoffen kommen
Diclofenac, Naproxen und Meloxicam dieser Anforderung am
ehesten nach. Dagegen sind ASS und Piroxicam selektive
COX-1-Blocker. Indometacin, Ibuprofen und
Natriumsalicylat präferieren ebenfalls die COX-1, jedoch
weniger ausgeprägt.
Bei Hemmung der Cyclooxygenasen wird Arachidonsäure
verstärkt über Lipoxygenasen abgebaut, dabei entstehen
Leukotriene. Diese induzieren die Adhäsion von
Leukozyten in mesenteriellen Venolen. Die parallele
Hemmung beider Enzyme verhindert eine zu starke
Leukotrienproduktion. Untersuchungen wiesen auf eine
bessere Verträglichkeit von dualen Hemmstoffen in der
Langzeittherapie hin, sagte Dannhardt.
PZ-Artikel von der Redaktion
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